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- EMDB-46970: Human mitochondrial ClpP in Apo state -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46970
タイトルHuman mitochondrial ClpP in Apo state
マップデータD7 symmetry map
試料
  • 複合体: Human mitochondrial ClpP
    • タンパク質・ペプチド: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial
  • リガンド: water
キーワードProtease / Proteolysis / HYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


membrane protein proteolysis / mitochondrial protein catabolic process / endopeptidase Clp / endopeptidase Clp complex / ATP-dependent peptidase activity / protein quality control for misfolded or incompletely synthesized proteins / Mitochondrial protein degradation / proteolysis involved in protein catabolic process / peptidase activity / ATPase binding ...membrane protein proteolysis / mitochondrial protein catabolic process / endopeptidase Clp / endopeptidase Clp complex / ATP-dependent peptidase activity / protein quality control for misfolded or incompletely synthesized proteins / Mitochondrial protein degradation / proteolysis involved in protein catabolic process / peptidase activity / ATPase binding / endopeptidase activity / mitochondrial matrix / serine-type endopeptidase activity / mitochondrion / proteolysis / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
ClpP, Ser active site / Endopeptidase Clp serine active site. / ClpP, histidine active site / Endopeptidase Clp histidine active site. / ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit / Clp protease proteolytic subunit /Translocation-enhancing protein TepA / Clp protease / ClpP/crotonase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.81 Å
データ登録者Uday AB / Zeytuni N / Goncalves M / Vahidi S
資金援助 カナダ, 1件
OrganizationGrant number国
Canadian Institutes of Health Research (CIHR)PJT-191940 カナダ
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Mechanism of allosteric activation in human mitochondrial ClpP protease.
著者: Monica M Goncalves / Adwaith B Uday / Taylor J B Forrester / S Quinn W Currie / Angelina S Kim / Yue Feng / Yulia Jitkova / Algirdas Velyvis / Robert W Harkness / Matthew S Kimber / Aaron D ...著者: Monica M Goncalves / Adwaith B Uday / Taylor J B Forrester / S Quinn W Currie / Angelina S Kim / Yue Feng / Yulia Jitkova / Algirdas Velyvis / Robert W Harkness / Matthew S Kimber / Aaron D Schimmer / Natalie Zeytuni / Siavash Vahidi /
要旨: Human ClpP protease contributes to mitochondrial protein quality control by degrading misfolded proteins. ClpP is overexpressed in cancers such as acute myeloid leukemia (AML), where its inhibition ...Human ClpP protease contributes to mitochondrial protein quality control by degrading misfolded proteins. ClpP is overexpressed in cancers such as acute myeloid leukemia (AML), where its inhibition leads to the accumulation of damaged respiratory chain subunits and cell death. Conversely, hyperactivating ClpP with small-molecule activators, such as the recently discovered ONC201, disrupts mitochondrial protein degradation and impairs respiration in cancer cells. Despite its critical role in human health, the mechanism underlying the structural and functional properties of human ClpP remains elusive. Notably, human ClpP is paradoxically activated by active-site inhibitors. All available structures of human ClpP published to date are in the inactive compact or compressed states, surprisingly even when ClpP is bound to an activator molecule such as ONC201. Here, we present structures of human mitochondrial ClpP in the active extended state, including a pair of structures where ClpP is bound to an active-site inhibitor. We demonstrate that amino acid substitutions in the handle region (A192E and E196R) recreate a conserved salt bridge found in bacterial ClpP, stabilizing the extended active state and significantly enhancing ClpP activity. We elucidate the ClpP activation mechanism, highlighting a hormetic effect where substoichiometric inhibitor binding triggers an allosteric transition that drives ClpP into its active extended state. Our findings link the conformational dynamics of ClpP to its catalytic function and provide high-resolution structures for the rational design of potent and specific ClpP inhibitors, with implications for targeting AML and other disorders with ClpP involvement.
履歴
登録2024年9月10日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月23日-
マップ公開2025年4月23日-
更新2025年4月30日-
現状2025年4月30日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46970.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46970.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈D7 symmetry map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.68 Å/pix.
x 384 pix.
= 259.2 Å		0.68 Å/pix.
x 384 pix.
= 259.2 Å		0.68 Å/pix.
x 384 pix.
= 259.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.675 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0289
最小 - 最大-0.037466988 - 0.107883304
平均 (標準偏差)0.00052807975 (±0.0046870327)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 259.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: D7 symmetry half map

ファイルemd_46970_half_map_1.map
注釈D7 symmetry half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: D7 symmetry half map

ファイルemd_46970_half_map_2.map
注釈D7 symmetry half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human mitochondrial ClpP

全体名称: Human mitochondrial ClpP
要素
  • 複合体: Human mitochondrial ClpP
    • タンパク質・ペプチド: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial
  • リガンド: water

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超分子 #1: Human mitochondrial ClpP

超分子名称: Human mitochondrial ClpP / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial

分子名称: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 14 / 光学異性体: LEVO / EC番号: endopeptidase Clp
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.179875 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列: SLIPIVVEQT GRGERAYDIY SRLLRERIVC VMGPIDDSVA SLVIAQLLFL QSESNKKPIH MYINSPGGVV TAGLAIYDTM QYILNPICT WCVGQAASMG SLLLAAGTPG MRHSLPNSRI MIHQPSGGAR GQATDIAIQA EEIMKLKKQL YNIYAKHTKQ S LQVIESAM ...文字列:
SLIPIVVEQT GRGERAYDIY SRLLRERIVC VMGPIDDSVA SLVIAQLLFL QSESNKKPIH MYINSPGGVV TAGLAIYDTM QYILNPICT WCVGQAASMG SLLLAAGTPG MRHSLPNSRI MIHQPSGGAR GQATDIAIQA EEIMKLKKQL YNIYAKHTKQ S LQVIESAM ERDRYMSPME AQEFGILDKV LVHPPQDGED EPTLVQKEPV EAAPAAEPVP AST

UniProtKB: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial

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分子 #2: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 182 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度18 mg/mL
緩衝液pH: 7.8
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMC4H11NO3Tris
100.0 mMKClPottassium chloride
10.0 mMMgCl2Magnesium chloride
1.0 mMC4H10O2S2Dithiothreitol
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE / 詳細: Ab-initio model generated in cryoSPARC
最終 再構成想定した対称性 - 点群: D7 (2回x7回 2面回転対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.81 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 768999
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: Homogenous refinement in cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: Homogenous refinement in cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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