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- EMDB-44771: Cryo-EM structure of P2X3 receptor in complex with camlipixant -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-44771
タイトルCryo-EM structure of P2X3 receptor in complex with camlipixant
マップデータCryo-EM structure of P2X3 receptor in complex with camlipixant
試料
  • 複合体: Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor
  • リガンド: Camlipixant
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
キーワードP2X3 / camlipixant / cryo-EM / ion channel / receptor / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / purinergic nucleotide receptor activity / response to ATP / postsynapse / ATP binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
P2X3 purinoceptor / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Canis lupus (オオカミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.44 Å
データ登録者Thach T / Subramanian R
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: J Biol Chem / 年: 2025
タイトル: Mechanistic insights into the selective targeting of P2X3 receptor by camlipixant antagonist.
著者: Trung Thach / KanagaVijayan Dhanabalan / Prajwal Prabhakarrao Nandekar / Seth Stauffer / Iring Heisler / Sarah Alvarado / Jonathan Snyder / Ramaswamy Subramanian /
要旨: ATP-activated P2X3 receptors play a pivotal role in chronic cough, affecting more than 10% of the population. Despite the challenges posed by the highly conserved structure of P2X receptors, efforts ...ATP-activated P2X3 receptors play a pivotal role in chronic cough, affecting more than 10% of the population. Despite the challenges posed by the highly conserved structure of P2X receptors, efforts to develop selective drugs targeting P2X3 have led to the development of camlipixant, a potent, selective P2X3 antagonist. However, the mechanisms of receptor desensitization, ion permeation, and structural basis of camlipixant binding to P2X3 remain unclear. Here, we report a cryo-EM structure of camlipixant-bound P2X3, revealing a previously undiscovered selective drug-binding site in the receptor. Our findings also demonstrate that conformational changes in the upper body domain, including the turret and camlipixant-binding pocket, play a critical role: turret opening facilitates P2X3 channel closure to a radius of 0.7 Å, hindering cation transfer, whereas turret closure leads to channel opening. Structural and functional studies combined with molecular dynamics simulations provide a comprehensive understanding of camlipixant's selective inhibition of P2X3, offering a foundation for future drug development targeting this receptor.
履歴
登録2024年5月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年3月19日-
マップ公開2025年3月19日-
更新2025年3月19日-
現状2025年3月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_44771.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_44771.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 202.8 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of P2X3 receptor in complex with camlipixant
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 376 pix.
= 309.072 Å		0.82 Å/pix.
x 376 pix.
= 309.072 Å		0.82 Å/pix.
x 376 pix.
= 309.072 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.822 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0812
最小 - 最大-1.0614367 - 1.3238642
平均 (標準偏差)0.00030932075 (±0.020083513)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ376376376
Spacing376376376
セルA=B=C: 309.07202 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map B

ファイルemd_44771_half_map_1.map
注釈Half Map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map A

ファイルemd_44771_half_map_2.map
注釈Half Map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant

全体名称: Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant
要素
  • 複合体: Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor
  • リガンド: Camlipixant
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant

超分子名称: Ternary complex of P2X3 receptor and camlipixant / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 / 詳細: P2X3 receptor and camlipixant antagonist
由来(天然)生物種: Canis lupus (オオカミ)
分子量理論値: 126 KDa

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分子 #1: P2X purinoceptor

分子名称: P2X purinoceptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Canis lupus (オオカミ)
分子量理論値: 40.47752 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GSDFFTYETT KSVVVKSWTI GVINRAVQLL IISYFVGWVF LHEKAYQVRD TAIESSVVTK VKGFGRYANR VMDVSDYVTP PQGTSVFVI ITKMIVTENQ MQGFCPESEE KYRCVSDSQC GPQRFPGGGI LTGRCVNYSS TLRTCEIQGW CPTEVDTVEM P VMMEAENF ...文字列:
GSDFFTYETT KSVVVKSWTI GVINRAVQLL IISYFVGWVF LHEKAYQVRD TAIESSVVTK VKGFGRYANR VMDVSDYVTP PQGTSVFVI ITKMIVTENQ MQGFCPESEE KYRCVSDSQC GPQRFPGGGI LTGRCVNYSS TLRTCEIQGW CPTEVDTVEM P VMMEAENF TIFIKNSIRF PLFNFEKGNL LPNLTAADMK TCRFHPDKAP FCPILRVGDV VKFAGQDFAK LARTGGVLGI KI GWVCDLD RAWDQCIPKY SFTRLDGVSE KSSVSPGYNF RFAKYYKMEN GSEYRTLLKA FGIRFDVLVY GNAGKFNIIP TII SSVAAF TSVGVGTVLC DIILLNFLKG ADQYKAKKFE EVDET

UniProtKB: P2X purinoceptor

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分子 #3: Camlipixant

分子名称: Camlipixant / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: A1AQX
分子量理論値: 458.458 Da

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.8 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMHEPES4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
100.0 mMNaClSodium Chloride

詳細: 20 mM HEPES, 150 mM NaCl
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 11
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: vitrification.
詳細P2X3 was incubated with camlipixant in a molar ratio of 1:5 for 30 minutes on ice before being used to prepare cryo-EM grids

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOCONTINUUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 60 / 平均露光時間: 1.8 sec. / 平均電子線量: 56.8 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 0.1 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 200982
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL / In silico モデル: ab initio construction
最終 再構成使用したクラス数: 50 / 想定した対称性 - 点群: C3 (3回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.44 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4.1) / 使用した粒子像数: 40142
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 3次元分類クラス数: 50
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルChain - Chain ID: A / Chain - Residue range: 1-361 / Chain - Source name: AlphaFold / Chain - Initial model type: in silico model / 詳細: The initial model consisted of monomer
ソフトウェア名称: PHENIX (ver. 1.12.1)
詳細real refinement was done using Phenix
精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-9bpc:
Cryo-EM structure of P2X3 receptor in complex with camlipixant

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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