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- EMDB-44294: Cryo-EM structure of MraY in complex with analogue 3 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-44294
タイトルCryo-EM structure of MraY in complex with analogue 3
マップデータmap
試料
  • 複合体: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound
    • タンパク質・ペプチド: MraYAA Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase
  • リガンド: (2~{S},3~{S})-3-[(2~{S},3~{R},4~{S},5~{R})-5-(aminomethyl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]oxy-3-[(2~{S},3~{S},4~{R},5~{R})-5-[2,4-bis(oxidanylidene)pyrimidin-1-yl]-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]-2-[[4-[[[(2~{S})-5-carbamimidamido-2-(hexadecanoylamino)pentanoyl]amino]methyl]phenyl]methylamino]propanoic acid
  • リガンド: water
キーワードinhibitor / antibiotics / TRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase / UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamyl-meso-2,6-diaminopimelyl-D-alanyl-D-alanine:undecaprenyl-phosphate transferase activity / phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase activity / cell wall macromolecule biosynthetic process / phosphotransferase activity, for other substituted phosphate groups / peptidoglycan biosynthetic process / cell wall organization / regulation of cell shape / cell cycle / cell division ...phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase / UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamyl-meso-2,6-diaminopimelyl-D-alanyl-D-alanine:undecaprenyl-phosphate transferase activity / phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase activity / cell wall macromolecule biosynthetic process / phosphotransferase activity, for other substituted phosphate groups / peptidoglycan biosynthetic process / cell wall organization / regulation of cell shape / cell cycle / cell division / identical protein binding / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide transferase / Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide transferase, conserved site / Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase signature 1 / MraY family signature 1. / MraY family signature 2. / Glycosyl transferase, family 4 / Glycosyl transferase family 4
類似検索 - ドメイン・相同性
Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase
類似検索 - 構成要素
生物種Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Hao A / Lee S-Y
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Other privateDuke Science Technology Scholar Fund 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Development of a natural product optimization strategy for inhibitors against MraY, a promising antibacterial target.
著者: Kazuki Yamamoto / Toyotaka Sato / Aili Hao / Kenta Asao / Rintaro Kaguchi / Shintaro Kusaka / Radhakrishnam Raju Ruddarraju / Daichi Kazamori / Kiki Seo / Satoshi Takahashi / Motohiro ...著者: Kazuki Yamamoto / Toyotaka Sato / Aili Hao / Kenta Asao / Rintaro Kaguchi / Shintaro Kusaka / Radhakrishnam Raju Ruddarraju / Daichi Kazamori / Kiki Seo / Satoshi Takahashi / Motohiro Horiuchi / Shin-Ichi Yokota / Seok-Yong Lee / Satoshi Ichikawa /
要旨: MraY (phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase) inhibitory natural products are attractive molecules as candidates for a new class of antibacterial agents to combat antimicrobial-resistant ...MraY (phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase) inhibitory natural products are attractive molecules as candidates for a new class of antibacterial agents to combat antimicrobial-resistant bacteria. Structural optimization of these natural products is required to improve their drug-like properties for therapeutic use. However, chemical modifications of these natural products are painstaking tasks due to complex synthetic processes, which is a bottleneck in advancing natural products to the clinic. Here, we develop a strategy for a comprehensive in situ evaluation of the build-up library, which enables us to streamline the preparation of the analogue library and directly assess its biological activities. We apply this approach to a series of MraY inhibitory natural products. Through construction and evaluation of the 686-compound library, we identify promising analogues that exhibit potent and broad-spectrum antibacterial activity against highly drug-resistant strains in vitro as well as in vivo in an acute thigh infection model. Structures of the MraY-analogue complexes reveal distinct interaction patterns, suggesting that these analogues represent MraY inhibitors with unique binding modes. We further demonstrate the generality of our strategy by applying it to tubulin-binding natural products to modulate their tubulin polymerization activities.
履歴
登録2024年3月26日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年6月26日-
マップ公開2024年6月26日-
更新2024年6月26日-
現状2024年6月26日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_44294.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_44294.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.08 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.4
最小 - 最大-0.9356551 - 1.962593
平均 (標準偏差)0.00089832343 (±0.046575718)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 276.48 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map A

ファイルemd_44294_half_map_1.map
注釈half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map B

ファイルemd_44294_half_map_2.map
注釈half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of MraY AA dimer with nanobody bound

全体名称: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound
要素
  • 複合体: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound
    • タンパク質・ペプチド: MraYAA Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase
  • リガンド: (2~{S},3~{S})-3-[(2~{S},3~{R},4~{S},5~{R})-5-(aminomethyl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]oxy-3-[(2~{S},3~{S},4~{R},5~{R})-5-[2,4-bis(oxidanylidene)pyrimidin-1-yl]-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]-2-[[4-[[[(2~{S})-5-carbamimidamido-2-(hexadecanoylamino)pentanoyl]amino]methyl]phenyl]methylamino]propanoic acid
  • リガンド: water

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超分子 #1: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound

超分子名称: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア)
分子量理論値: 200 KDa

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分子 #1: MraYAA Nanobody

分子名称: MraYAA Nanobody / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 15.057651 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
MVPDVQLQES GGGLVQTGGS LTLSCATSGR SFSLYAMAWF RQAPGKEREF VAGVSRRGNT AYADAVKGRF TISRDNAANT VYLQMTSLK PEDTAVYFCA AFRVAVTTYT SQQANEYNYW GQGTQVTVSS LEHHHHHH

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分子 #2: Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase

分子名称: Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase
由来(天然)生物種: Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア)
分子量理論値: 40.954684 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: GPAVPRMLYQ LALLLKDYWF AFNVLKYITF RSFTAVLIAF FLTLVLSPSF INRLRKIQRL FGGYVREYTP ESHEVKKYTP TMGGIVILI VVTLSTLLLM RWDIKYTWVV LLSFLSFGTI GFWDDYVKLK NKKGISIKTK FLLQVLSASL ISVLIYYWAD I DTILYFPF ...文字列:
GPAVPRMLYQ LALLLKDYWF AFNVLKYITF RSFTAVLIAF FLTLVLSPSF INRLRKIQRL FGGYVREYTP ESHEVKKYTP TMGGIVILI VVTLSTLLLM RWDIKYTWVV LLSFLSFGTI GFWDDYVKLK NKKGISIKTK FLLQVLSASL ISVLIYYWAD I DTILYFPF FKELYVDLGV LYLPFAVFVI VGSANAVNLT DGLDGLAIGP AMTTATALGV VAYAVGHSKI AQYLNIPYVP YA GELTVFC FALVGAGLGF LWFNSFPAQM FMGDVGSLSI GASLATVALL TKSEFIFAVA AGVFVFETIS VILQIIYFRW TGG KRLFKR APFHHHLELN GLPEPKIVVR MWIISILLAI IAISMLKLR

UniProtKB: Phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase

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分子 #3: (2~{S},3~{S})-3-[(2~{S},3~{R},4~{S},5~{R})-5-(aminomethyl)-3,4-bi...

分子名称: (2~{S},3~{S})-3-[(2~{S},3~{R},4~{S},5~{R})-5-(aminomethyl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]oxy-3-[(2~{S},3~{S},4~{R},5~{R})-5-[2,4-bis(oxidanylidene)pyrimidin-1-yl]-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]- ...名称: (2~{S},3~{S})-3-[(2~{S},3~{R},4~{S},5~{R})-5-(aminomethyl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]oxy-3-[(2~{S},3~{S},4~{R},5~{R})-5-[2,4-bis(oxidanylidene)pyrimidin-1-yl]-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]-2-[[4-[[[(2~{S})-5-carbamimidamido-2-(hexadecanoylamino)pentanoyl]amino]methyl]phenyl]methylamino]propanoic acid
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: A1AI2
分子量理論値: 962.14 Da

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分子 #4: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 6 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度7.7 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTris-HClTris hydrochloride
150.0 mMNaClSodium chloride
5.0 mMDMdecyl-maltoside
2.0 mMDTTDithiothreitol

詳細: 20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 2mM DTT, 5mM DM
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 300 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: LEICA EM GP

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2087 / 平均露光時間: 4.6 sec. / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 81000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 68364
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

5ckr


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
得られたモデル

PDB-9b71:
Cryo-EM structure of MraY in complex with analogue 3

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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