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- EMDB-41795: Structure of C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41795
タイトルStructure of C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824, ROC-COR domain
マップデータ
試料
  • 複合体: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DARPin E11
    • タンパク質・ペプチド: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant)
キーワードKinase (キナーゼ) / GTPases / inhibitor (酵素阻害剤) / Parkinson (パーキンソン病) / PROTEIN BINDING (タンパク質)
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.63 Å
データ登録者Villagran-Suarez A / Sanz-Murillo M / Alegrio-Louro J / Leschziner A
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Michael J. Fox FoundationASAP-000519 米国
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2023
タイトル: Inhibition of Parkinson's disease-related LRRK2 by type I and type II kinase inhibitors: Activity and structures.
著者: Marta Sanz Murillo / Amalia Villagran Suarez / Verena Dederer / Deep Chatterjee / Jaime Alegrio Louro / Stefan Knapp / Sebastian Mathea / Andres E Leschziner /
要旨: Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common cause of familial Parkinson's disease (PD) and a risk factor for the sporadic form. Increased kinase activity was shown in patients with ...Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common cause of familial Parkinson's disease (PD) and a risk factor for the sporadic form. Increased kinase activity was shown in patients with both familial and sporadic PD, making LRRK2 kinase inhibitors a major focus of drug development efforts. Although much progress has been made in understanding the structural biology of LRRK2, there are no available structures of LRRK2 inhibitor complexes. To this end, we solved cryo-electron microscopy structures of LRRK2, wild-type and PD-linked mutants, bound to the LRRK2-specific type I inhibitor MLi-2 and the broad-spectrum type II inhibitor GZD-824. Our structures revealed an active-like LRRK2 kinase in the type I inhibitor complex, and an inactive DYG-out in the type II inhibitor complex. Our structural analysis also showed how inhibitor-induced conformational changes in LRRK2 are affected by its autoinhibitory N-terminal repeats. The structures provide a template for the rational development of LRRK2 kinase inhibitors covering both canonical inhibitor binding modes.
履歴
登録2023年8月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年12月6日-
マップ公開2023年12月6日-
更新2024年6月19日-
現状2024年6月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41795.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41795.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.94 Å/pix.
x 320 pix.
= 299.2 Å		0.94 Å/pix.
x 320 pix.
= 299.2 Å		0.94 Å/pix.
x 320 pix.
= 299.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.935 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.144
最小 - 最大-0.9304521 - 1.1254228
平均 (標準偏差)0.000054590717 (±0.014811202)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 299.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_41795_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_41795_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DAR...

全体名称: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DARPin E11
要素
  • 複合体: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DARPin E11
    • タンパク質・ペプチド: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant)

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超分子 #1: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DAR...

超分子名称: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) bound to GZD-824 and DARPin E11
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 137 KDa

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分子 #1: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant)

分子名称: C-terminal half of LRRK2 (I2020T mutant) / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MASGSCQGCE EDEETLKKLI VRLNNVQEGK QIETLVQILE DLLVFTYSER ASKLFQGKNI HVPLLIVLDS YMRVASVQQV GWSLLCKLIE VCPGTMQSLM GPQDVGNDWE VLGVHQLILK MLTVHNASVN LSVIGLKTLD LLLTSGKITL LILDEESDIF MLIFDAMHSF ...文字列:
MASGSCQGCE EDEETLKKLI VRLNNVQEGK QIETLVQILE DLLVFTYSER ASKLFQGKNI HVPLLIVLDS YMRVASVQQV GWSLLCKLIE VCPGTMQSLM GPQDVGNDWE VLGVHQLILK MLTVHNASVN LSVIGLKTLD LLLTSGKITL LILDEESDIF MLIFDAMHSF PANDEVQKLG CKALHVLFER VSEEQLTEFV ENKDYMILLS ALTNFKDEEE IVLHVLHCLH SLAIPCNNVE VLMSGNVRCY NIVVEAMKAF PMSERIQEVS CCLLHRLTLG NFFNILVLNE VHEFVVKAVQ QYPENAALQI SALSCLALLT ETIFLNQDLE EKNENQENDD EGEEDKLFWL EACYKALTWH RKNKHVQEAA CWALNNLLMY QNSLHEKIGD EDGHFPAHRE VMLSMLMHSS SKEVFQASAN ALSTLLEQNV NFRKILLSKG IHLNVLELMQ KHIHSPEVAE SGCKMLNHLF EGSNTSLDIM AAVVPKILTV MKRHETSLPV QLEALRAILH FIVPGMPEES REDTEFHHKL NMVKKQCFKN DIHKLVLAAL NRFIGNPGIQ KCGLKVISSI VHFPDALEML SLEGAMDSVL HTLQMYPDDQ EIQCLGLSLI GYLITKKNVF IGTGHLLAKI LVSSLYRFKD VAEIQTKGFQ TILAILKLSA SFSKLLVHHS FDLVIFHQMS SNIMEQKDQQ FLNLCCKCFA KVAMDDYLKN VMLERACDQN NSIMVECLLL LGADANQAKE GSSLICQVCE KESSPKLVEL LLNSGSREQD VRKALTISIG KGDSQIISLL LRRLALDVAN NSICLGGFCI GKVEPSWLGP LFPDKTSNLR KQTNIASTLA RMVIRYQMKS AVEEGTASGS DGNFSEDVLS KFDEWTFIPD SSMDSVFAQS DDLDSEGSEG SFLVKKKSNS ISVGEFYRDA VLQRCSPNLQ RHSNSLGPIF DHEDLLKRKR KILSSDDSLR SSKLQSHMRH SDSISSLASE REYITSLDLS ANELRDIDAL SQKCCISVHL EHLEKLELHQ NALTSFPQQL CETLKSLTHL DLHSNKFTSF PSYLLKMSCI ANLDVSRNDI GPSVVLDPTV KCPTLKQFNL SYNQLSFVPE NLTDVVEKLE QLILEGNKIS GICSPLRLKE LKILNLSKNH ISSLSENFLE ACPKVESFSA RMNFLAAMPF LPPSMTILKL SQNKFSCIPE AILNLPHLRS LDMSSNDIQY LPGPAHWKSL NLRELLFSHN QISILDLSEK AYLWSRVEKL HLSHNKLKEI PPEIGCLENL TSLDVSYNLE LRSFPNEMGK LSKIWDLPLD ELHLNFDFKH IGCKAKDIIR FLQQRLKKAV PYNRMKLMIV GNTGSGKTTL LQQLMKTKKS DLGMQSATVG IDVKDWPIQI RDKRKRDLVL NVWDFAGREE FYSTHPHFMT QRALYLAVYD LSKGQAEVDA MKPWLFNIKA RASSSPVILV GTHLDVSDEK QRKACMSKIT KELLNKRGFP AIRDYHFVNA TEESDALAKL RKTIINESLN FKIRDQLVVG QLIPDCYVEL EKIILSERKN VPIEFPVIDR KRLLQLVREN QLQLDENELP HAVHFLNESG VLLHFQDPAL QLSDLYFVEP KWLCKIMAQI LTVKVEGCPK HPKGIISRRD VEKFLSKKRK FPKNYMSQYF KLLEKFQIAL PIGEEYLLVP SSLSDHRPVI ELPHCENSEI IIRLYEMPYF PMGFWSRLIN RLLEISPYML SGRERALRPN RMYWRQGIYL NWSPEAYCLV GSEVLDNHPE SFLKITVPSC RKGCILLGQV VDHIDSLMEE WFPGLLEIDI CGEGETLLKK WALYSFNDGE EHQKILLDDL MKKAEEGDLL VNPDQPRLTI PISQIAPDLI LADLPRNIML NNDELEFEQA PEFLLGDGSF GSVYRAAYEG EEVAVKIFNK HTSLRLLRQE LVVLCHLHHP SLISLLAAGI RPRMLVMELA SKGSLDRLLQ QDKASLTRTL QHRIALHVAD GLRYLHSAMI IYRDLKPHNV LLFTLYPNAA IIAKIADYGI AQYCCRMGIK TSEGTPGFRA PEVARGNVIY NQQADVYSFG LLLYDILTTG GRIVEGLKFP NEFDELEIQG KLPDPVKEYG CAPWPMVEKL IKQCLKENPQ ERPTSAQVFD ILNSAELVCL TRRILLPKNV IVECMVATHH NSRNASIWLG CGHTDRGQLS FLDLNTEGYT SEEVADSRIL CLALVHLPVE KESWIVSGTQ SGTLLVINTE DGKKRHTLEK MTDSVTCLYC NSFSKQSKQK NFLLVGTADG KLAIFEDKTV KLKGAAPLKI LNIGNVSTPL MCLSESTNST ERNVMWGGCG TKIFSFSNDF TIQKLIETRT SQLFSYAAFS DSNIITVVVD TALYIAKQNS PVVEVWDKKT EKLCGLIDCV HFLREVMVKE NKESKHKMSY SGRVKTLCLQ KNTALWIGTG GGHILLLDLS TRRLIRVIYN FCNSVRVMMT AQLGSLKNVM LVLGYNRKNT EGTQKQKEIQ SCLTVWDINL PHEVQNLEKH IEVRKELAEK MRRTSVE

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.625 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaCl塩化ナトリウム
20.0 uMGDP
20.0 mMHepes
0.5 mMTCEP
5.0 %Glycerolグリセリン
2.5 mMMgCl2
グリッドモデル: UltrAuFoil R2/2 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細5uM LRRK2

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 平均電子線量: 55.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.63 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 171262
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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