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万見
- EMDB-41567: Metabotropic glutamate receptor 3 class 3 bound to antagonist LY ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41567
タイトルMetabotropic glutamate receptor 3 class 3 bound to antagonist LY 341495
マップデータFull length map
試料
  • 複合体: Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 3
  • リガンド: 2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine
キーワードGPCR / synaptic protein / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / group II metabotropic glutamate receptor activity / G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / astrocyte projection / G alpha (i) signalling events / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / calcium channel regulator activity / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / sensory perception of pain / modulation of chemical synaptic transmission ...Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / group II metabotropic glutamate receptor activity / G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / astrocyte projection / G alpha (i) signalling events / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / calcium channel regulator activity / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / sensory perception of pain / modulation of chemical synaptic transmission / presynaptic membrane / gene expression / scaffold protein binding / postsynaptic membrane / dendritic spine / postsynaptic density / neuron projection / axon / glutamatergic synapse / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 3 / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor / : / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. ...GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 3 / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor / : / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / G-protein coupled receptors family 3 profile. / GPCR family 3, C-terminal / 7 transmembrane sweet-taste receptor of 3 GCPR / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Metabotropic glutamate receptor 3
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Strauss A / Levitz J
資金援助 米国, 3件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)1F31NS129320 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)F32GM148001 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01NS129904 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2023
タイトル: Structural basis of allosteric modulation of metabotropic glutamate receptor activation and desensitization.
要旨: The metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are neuromodulatory family C G protein coupled receptors which assemble as dimers and allosterically couple extracellular ligand binding domains (LBDs) ...The metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are neuromodulatory family C G protein coupled receptors which assemble as dimers and allosterically couple extracellular ligand binding domains (LBDs) to transmembrane domains (TMDs) to drive intracellular signaling. Pharmacologically, mGluRs can be targeted either at the LBDs by glutamate and synthetic orthosteric compounds or at the TMDs by allosteric modulators. Despite the potential of allosteric TMD-targeting compounds as therapeutics, an understanding of the functional and structural basis of their effects on mGluRs is limited. Here we use a battery of approaches to dissect the distinct functional and structural effects of orthosteric versus allosteric ligands. We find using electrophysiological and live cell imaging assays that both agonists and positive allosteric modulators (PAMs) can drive activation and desensitization of mGluRs. The effects of PAMs are pleiotropic, including both the ability to boost the maximal response to orthosteric agonists and to serve independently as desensitization-biased agonists across mGluR subtypes. Conformational sensors reveal PAM-driven inter-subunit re-arrangements at both the LBD and TMD. Motivated by this, we determine cryo-electron microscopy structures of mGluR3 in the presence of either an agonist or antagonist alone or in combination with a PAM. These structures reveal PAM-driven re-shaping of intra- and inter-subunit conformations and provide evidence for a rolling TMD dimer interface activation pathway that controls G protein and beta-arrestin coupling.
HIGHLIGHTS: -Agonists and PAMs drive mGluR activation, desensitization, and endocytosis-PAMs are desensitization-biased and synergistic with agonists-Four combinatorial ligand conditions reveal an ...HIGHLIGHTS: -Agonists and PAMs drive mGluR activation, desensitization, and endocytosis-PAMs are desensitization-biased and synergistic with agonists-Four combinatorial ligand conditions reveal an ensemble of full-length mGluR structures with novel interfaces-Activation and desensitization involve rolling TMD interfaces which are re-shaped by PAM.
履歴
登録2023年8月9日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年7月31日-
マップ公開2024年7月31日-
更新2024年10月9日-
現状2024年10月9日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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添付画像

emd_41567.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41567.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 274.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
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軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 416 pix.
= 343.2 Å		0.83 Å/pix.
x 416 pix.
= 343.2 Å		0.83 Å/pix.
x 416 pix.
= 343.2 Å

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最小 - 最大-0.9050722 - 1.5650007
平均 (標準偏差)0.0003856213 (±0.029673193)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ416416416
Spacing416416416
セルA=B=C: 343.19998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Half map B for the locally refined map of the extracellular domain

ファイルemd_41567_additional_1.map
注釈Half map B for the locally refined map of the extracellular domain
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追加マップ: Local map of the transmembrane domain following particle subtraction

ファイルemd_41567_additional_2.map
注釈Local map of the transmembrane domain following particle subtraction
投影像・断面図
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追加マップ: Half map A for the locally refined map of the extracellular domain

ファイルemd_41567_additional_3.map
注釈Half map A for the locally refined map of the extracellular domain
投影像・断面図
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追加マップ: Locally refined map of the extracellular domain

ファイルemd_41567_additional_4.map
注釈Locally refined map of the extracellular domain
投影像・断面図
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追加マップ: Half map A of local map of the...

ファイルemd_41567_additional_5.map
注釈Half map A of local map of the transmembrane domain following particle subtraction
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追加マップ: Half map B of local map of the...

ファイルemd_41567_additional_6.map
注釈Half map B of local map of the transmembrane domain following particle subtraction
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ハーフマップ: Half map A for the full length map

ファイルemd_41567_half_map_1.map
注釈Half map A for the full length map
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ハーフマップ: Half map B for the full length map

ファイルemd_41567_half_map_2.map
注釈Half map B for the full length map
投影像・断面図
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試料の構成要素

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全体 : Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer

全体名称: Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer
要素
  • 複合体: Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 3
  • リガンド: 2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine

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超分子 #1: Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer

超分子名称: Metabotropic Glutamate Receptor 3 dimer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 260 KDa

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分子 #1: Metabotropic glutamate receptor 3

分子名称: Metabotropic glutamate receptor 3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 103.161555 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MKMLTRLQIL MLALFSKGFL LSLGDHNFMR REIKIEGDLV LGGLFPINEK GTGTEECGRI NEDRGIQRLE AMLFAIDEIN KDNYLLPGV KLGVHILDTC SRDTYALEQS LEFVRASLTK VDEAEYMCPD GSYAIQENIP LLIAGVIGGS YSSVSIQVAN L LRLFQIPQ ...文字列:
MKMLTRLQIL MLALFSKGFL LSLGDHNFMR REIKIEGDLV LGGLFPINEK GTGTEECGRI NEDRGIQRLE AMLFAIDEIN KDNYLLPGV KLGVHILDTC SRDTYALEQS LEFVRASLTK VDEAEYMCPD GSYAIQENIP LLIAGVIGGS YSSVSIQVAN L LRLFQIPQ ISYASTSAKL SDKSRYDYFA RTVPPDFYQA KAMAEILRFF NWTYVSTVAS EGDYGETGIE AFEQEARLRN IC IATAEKV GRSNIRKSYD SVIRELLQKP NARVVVLFMR SDDSRELIAA ANRVNASFTW VASDGWGAQE SIVKGSEHVA YGA ITLELA SHPVRQFDRY FQSLNPYNNH RNPWFRDFWE QKFQCSLQNK RNHRQVCDKH LAIDSSNYEQ ESKIMFVVNA VYAM AHALH KMQRTLCPNT TKLCDAMKIL DGKKLYKEYL LKINFTAPFN PNKGADSIVK FDTFGDGMGR YNVFNLQQTG GKYSY LKVG HWAETLSLDV DSIHWSRNSV PTSQCSDPCA PNEMKNMQPG DVCCWICIPC EPYEYLVDEF TCMDCGPGQW PTADLS GCY NLPEDYIKWE DAWAIGPVTI ACLGFLCTCI VITVFIKHNN TPLVKASGRE LCYILLFGVS LSYCMTFFFI AKPSPVI CA LRRLGLGTSF AICYSALLTK TNCIARIFDG VKNGAQRPKF ISPSSQVFIC LGLILVQIVM VSVWLILETP GTRRYTLP E KRETVILKCN VKDSSMLISL TYDVVLVILC TVYAFKTRKC PENFNEAKFI GFTMYTTCII WLAFLPIFYV TSSDYRVQT TTMCISVSLS GFVVLGCLFA PKVHIVLFQP QKNVVTHRLH LNRFSVSGTA TTYSQSSAST YVPTVCNGRE VLDSTTSSLA GLVPRGSAA AKSAWSHPQF EKGGGSGGGS GGGSWSHPQF EK

UniProtKB: Metabotropic glutamate receptor 3

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分子 #2: 2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine

分子名称: 2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: Z99
分子量理論値: 353.369 Da
Chemical component information

ChemComp-Z99:
2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine / LY-491395 / 抗うつ薬, アンタゴニスト*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製 #1

Preparation ID1
濃度4.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / 支持フィルム - Film type ID: 1 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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試料調製 #2

Preparation ID2
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / 支持フィルム - Film type ID: 1 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
検出モード: COUNTING / 平均電子線量: 58.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7mtr

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 117314
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8tr0:
Metabotropic glutamate receptor 3 class 3 bound to antagonist LY 341495

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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