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- EMDB-29652: Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP s... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-29652
タイトルCryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region
マップデータCryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region (sharpened)
試料
  • 複合体: TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit c
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit a
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit b
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit b-delta
  • リガンド: (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-4-(dimethylamino)-1-(2,3,6-trimethoxypyridin-4-yl)butan-2-ol
キーワードATP synthase / mycobacterial / inhibitor / tuberculosis / antibiotic / HYDROLASE / TRANSLOCASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


proton-transporting ATP synthase complex, coupling factor F(o) / proton-transporting ATP synthase activity, rotational mechanism / hydrolase activity / lipid binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
ATP synthase, F0 complex, subunit b, bacterial / F-type ATP synthase subunit B-like, membrane domain superfamily / : / ATP synthase, F0 complex, subunit A, bacterial/chloroplast / ATP synthase, F0 complex, subunit b/b', bacterial/chloroplast / ATP synthase B/B' CF(0) / ATP synthase, F0 complex, subunit C, bacterial/chloroplast / ATP synthase, F0 complex, subunit A / ATP synthase, F0 complex, subunit A, active site / ATP synthase, F0 complex, subunit A superfamily ...ATP synthase, F0 complex, subunit b, bacterial / F-type ATP synthase subunit B-like, membrane domain superfamily / : / ATP synthase, F0 complex, subunit A, bacterial/chloroplast / ATP synthase, F0 complex, subunit b/b', bacterial/chloroplast / ATP synthase B/B' CF(0) / ATP synthase, F0 complex, subunit C, bacterial/chloroplast / ATP synthase, F0 complex, subunit A / ATP synthase, F0 complex, subunit A, active site / ATP synthase, F0 complex, subunit A superfamily / ATP synthase A chain / ATP synthase a subunit signature. / ATPase, OSCP/delta subunit / ATP synthase delta (OSCP) subunit / ATP synthase, F0 complex, subunit C / F1F0 ATP synthase subunit C superfamily / ATP synthase, F0 complex, subunit C, DCCD-binding site / ATP synthase c subunit signature. / V-ATPase proteolipid subunit C-like domain / F/V-ATP synthase subunit C superfamily / ATP synthase subunit C
類似検索 - ドメイン・相同性
ATP synthase subunit b-delta / ATP synthase subunit b / ATP synthase subunit c / ATP synthase subunit a
類似検索 - 構成要素
生物種Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Courbon GM / Rubinstein JL
資金援助 カナダ, 1件
OrganizationGrant number国
Canadian Institutes of Health Research (CIHR)PJT162186 カナダ
引用ジャーナル: EMBO J / 年: 2023
タイトル: Mechanism of mycobacterial ATP synthase inhibition by squaramides and second generation diarylquinolines.
著者: Gautier M Courbon / Paul R Palme / Lea Mann / Adrian Richter / Peter Imming / John L Rubinstein /
要旨: Mycobacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, depend on the activity of adenosine triphosphate (ATP) synthase for growth. The diarylquinoline bedaquiline (BDQ), a mycobacterial ATP synthase ...Mycobacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, depend on the activity of adenosine triphosphate (ATP) synthase for growth. The diarylquinoline bedaquiline (BDQ), a mycobacterial ATP synthase inhibitor, is an important medication for treatment of drug-resistant tuberculosis but suffers from off-target effects and is susceptible to resistance mutations. Consequently, both new and improved mycobacterial ATP synthase inhibitors are needed. We used electron cryomicroscopy and biochemical assays to study the interaction of Mycobacterium smegmatis ATP synthase with the second generation diarylquinoline TBAJ-876 and the squaramide inhibitor SQ31f. The aryl groups of TBAJ-876 improve binding compared with BDQ, while SQ31f, which blocks ATP synthesis ~10 times more potently than ATP hydrolysis, binds a previously unknown site in the enzyme's proton-conducting channel. Remarkably, BDQ, TBAJ-876, and SQ31f all induce similar conformational changes in ATP synthase, suggesting that the resulting conformation is particularly suited for drug binding. Further, high concentrations of the diarylquinolines uncouple the transmembrane proton motive force while for SQ31f they do not, which may explain why high concentrations of diarylquinolines, but not SQ31f, have been reported to kill mycobacteria.
履歴
登録2023年1月31日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年2月15日-
マップ公開2023年2月15日-
更新2024年6月19日-
現状2024年6月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_29652.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_29652.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region (sharpened)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å		1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å		1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.03 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 1.92
最小 - 最大-4.5593777 - 9.255706
平均 (標準偏差)0.012612 (±0.19908327)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 329.59998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase...

ファイルemd_29652_half_map_1.map
注釈Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region (Half A)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase...

ファイルemd_29652_half_map_2.map
注釈Cryo-EM structure of TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region (Half B)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region

全体名称: TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region
要素
  • 複合体: TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit c
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit a
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit b
    • タンパク質・ペプチド: ATP synthase subunit b-delta
  • リガンド: (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-4-(dimethylamino)-1-(2,3,6-trimethoxypyridin-4-yl)butan-2-ol

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超分子 #1: TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region

超分子名称: TBAJ-876-bound Mycobacterium smegmatis ATP synthase FO region
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)

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分子 #1: ATP synthase subunit c

分子名称: ATP synthase subunit c / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 9 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)
分子量理論値: 8.597982 KDa
配列文字列:
MDLDPNAIIT AGALIGGGLI MGGGAIGAGI GDGIAGNALI SGIARQPEAQ GRLFTPFFIT VGLVEAAYFI NLAFMALFVF ATPGLQ

UniProtKB: ATP synthase subunit c

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分子 #2: ATP synthase subunit a

分子名称: ATP synthase subunit a / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)
分子量理論値: 27.568482 KDa
配列文字列: MLAAEEGGAA IHVGHHTLVF ELFGMTFNGD TILATAVTAV IVIALAFYLR AKVTSTGVPS GVQLFWEALT IQMRQQIEGS IGMKIAPFV LPLSVTIFVF ILISNWLAVL PLQYGGADGA AAELYKAPAS DINFVLALAL FVFVCYHAAG IWRRGIVGHP I KVVKGHVA ...文字列:
MLAAEEGGAA IHVGHHTLVF ELFGMTFNGD TILATAVTAV IVIALAFYLR AKVTSTGVPS GVQLFWEALT IQMRQQIEGS IGMKIAPFV LPLSVTIFVF ILISNWLAVL PLQYGGADGA AAELYKAPAS DINFVLALAL FVFVCYHAAG IWRRGIVGHP I KVVKGHVA FLAPINIVEE LAKPISLALR LFGNIFAGGI LVALIAMFPW YIQWFPNAVW KTFDLFVGLI QAFIFSLLTI LY FSQSMEL DHEDH

UniProtKB: ATP synthase subunit a

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分子 #3: ATP synthase subunit b

分子名称: ATP synthase subunit b / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)
分子量理論値: 17.636701 KDa
配列文字列:
MGEFSATILA ASQAAEEGGG GSNFLIPNGT FFAVLIIFLI VLGVISKWVV PPISKVLAER EAMLAKTAAD NRKSAEQVAA AQADYEKEM AEARAQASAL RDEARAAGRS VVDEKRAQAS GEVAQTLTQA DQQLSAQGDQ VRSGLESSVD GLSAKLASRI L GVDVNSGG TQ

UniProtKB: ATP synthase subunit b

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分子 #4: ATP synthase subunit b-delta

分子名称: ATP synthase subunit b-delta / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mycolicibacterium smegmatis MC2 155 (バクテリア)
分子量理論値: 47.504723 KDa
配列文字列: MSIFIGQLIG FAVIAFIIVK WVVPPVRTLM RNQQEAVRAA LAESAEAAKK LADADAMHAK ALADAKAESE KVTEEAKQDS ERIAAQLSE QAGSEAERIK AQGAQQIQLM RQQLIRQLRT GLGAEAVNKA AEIVRAHVAD PQAQSATVDR FLSELEQMAP S SVVIDTAA ...文字列:
MSIFIGQLIG FAVIAFIIVK WVVPPVRTLM RNQQEAVRAA LAESAEAAKK LADADAMHAK ALADAKAESE KVTEEAKQDS ERIAAQLSE QAGSEAERIK AQGAQQIQLM RQQLIRQLRT GLGAEAVNKA AEIVRAHVAD PQAQSATVDR FLSELEQMAP S SVVIDTAA TSRLRAASRQ SLAALVEKFD SVAGGLDADG LTNLADELAS VAKLLLSETA LNKHLAEPTD DSAPKVRLLE RL LSDKVSA TTLDLLRTAV SNRWSTESNL IDAVEHTARL ALLKRAEIAG EVDEVEEQLF RFGRVLDAEP RLSALLSDYT TPA EGRVAL LDKALTGRPG VNQTAAALLS QTVGLLRGER ADEAVIDLAE LAVSRRGEVV AHVSAAAELS DAQRTRLTEV LSRI YGRPV SVQLHVDPEL LGGLSITVGD EVIDGSIASR LAAAQTGLPD

UniProtKB: ATP synthase subunit b-delta

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分子 #5: (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridi...

分子名称: (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-4-(dimethylamino)-1-(2,3,6-trimethoxypyridin-4-yl)butan-2-ol
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 7 / 式: YGR
分子量理論値: 657.552 Da
Chemical component information

ChemComp-YGR:
(1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-4-(dimethylamino)-1-(2,3,6-trimethoxypyridin-4-yl)butan-2-ol

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 44.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 368106
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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