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- EMDB-28975: Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-28975
タイトルCryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745
マップデータMain map
試料
  • 複合体: The complex of human TRPV4 with RhoA
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
    • タンパク質・ペプチド: Transforming protein RhoA
  • リガンド: 1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
キーワードTRPV4 / RhoA / GSK2798745 / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-Hydrolase complex
機能・相同性
機能・相同性情報


stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / osmosensor activity / vasopressin secretion / calcium ion import into cytosol / regulation of response to osmotic stress / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / positive regulation of striated muscle contraction / hyperosmotic salinity response ...stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / osmosensor activity / vasopressin secretion / calcium ion import into cytosol / regulation of response to osmotic stress / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / positive regulation of striated muscle contraction / hyperosmotic salinity response / cartilage development involved in endochondral bone morphogenesis / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 1 production / positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 5 production / alpha-beta T cell lineage commitment / aortic valve formation / positive regulation of lipase activity / endothelial tube lumen extension / skeletal muscle satellite cell migration / positive regulation of vascular associated smooth muscle contraction / angiotensin-mediated vasoconstriction involved in regulation of systemic arterial blood pressure / SLIT2:ROBO1 increases RHOA activity / bone trabecula morphogenesis / RHO GTPases Activate Rhotekin and Rhophilins / Roundabout signaling pathway / negative regulation of intracellular steroid hormone receptor signaling pathway / cellular hypotonic salinity response / Axonal growth inhibition (RHOA activation) / Axonal growth stimulation / cleavage furrow formation / cellular hypotonic response / regulation of neural precursor cell proliferation / cortical microtubule organization / regulation of osteoblast proliferation / regulation of modification of postsynaptic actin cytoskeleton / multicellular organismal-level water homeostasis / forebrain radial glial cell differentiation / mitotic cleavage furrow formation / apical junction assembly / negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis / positive regulation of vascular permeability / cell junction assembly / beta selection / establishment of epithelial cell apical/basal polarity / cellular response to chemokine / negative regulation of motor neuron apoptotic process / regulation of systemic arterial blood pressure by endothelin / calcium ion import / negative regulation of oxidative phosphorylation / regulation of modification of postsynaptic structure / RHO GTPases Activate ROCKs / RHO GTPases activate CIT / negative regulation of cell size / negative regulation of brown fat cell differentiation / osmosensory signaling pathway / PCP/CE pathway / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / RHO GTPases activate KTN1 / positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production / cell-cell junction assembly / cell volume homeostasis / positive regulation of alpha-beta T cell differentiation / positive regulation of podosome assembly / cellular response to osmotic stress / apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway / Sema4D mediated inhibition of cell attachment and migration / wound healing, spreading of cells / PI3K/AKT activation / motor neuron apoptotic process / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell / odontogenesis / ossification involved in bone maturation / regulation of focal adhesion assembly / androgen receptor signaling pathway / negative chemotaxis / regulation of aerobic respiration / EPHA-mediated growth cone collapse / apical junction complex / cortical actin cytoskeleton / TRP channels / diet induced thermogenesis / stress fiber assembly / myosin binding / positive regulation of cytokinesis / RHOC GTPase cycle / regulation of neuron projection development / positive regulation of macrophage chemotaxis / cellular response to cytokine stimulus / cerebral cortex cell migration / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / ERBB2 Regulates Cell Motility / semaphorin-plexin signaling pathway / cleavage furrow / microtubule polymerization / calcium ion import across plasma membrane / ficolin-1-rich granule membrane / negative regulation of cell-substrate adhesion / RHOA GTPase cycle / mitotic spindle assembly / response to mechanical stimulus
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family ...Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Rab subfamily of small GTPases / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Transforming protein RhoA / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Kwon DH / Lee S-Y / Zhang F
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and disease.
著者: Do Hoon Kwon / Feng Zhang / Brett A McCray / Shasha Feng / Meha Kumar / Jeremy M Sullivan / Wonpil Im / Charlotte J Sumner / Seok-Yong Lee /
要旨: Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, ...Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, calcium-permeable cation channel that has emerged as a potential therapeutic target in multiple conditions. Gain-of-function mutations also cause hereditary neuromuscular disease. Here, we present cryo-EM structures of human TRPV4 in complex with RhoA in the ligand-free, antagonist-bound closed, and agonist-bound open states. These structures reveal the mechanism of ligand-dependent TRPV4 gating. Channel activation is associated with rigid-body rotation of the intracellular ankyrin repeat domain, but state-dependent interaction with membrane-anchored RhoA constrains this movement. Notably, many residues at the TRPV4-RhoA interface are mutated in disease and perturbing this interface by introducing mutations into either TRPV4 or RhoA increases TRPV4 channel activity. Together, these results suggest that RhoA serves as an auxiliary subunit for TRPV4, regulating TRPV4-mediated calcium homeostasis and disruption of TRPV4-RhoA interactions can lead to TRPV4-related neuromuscular disease. These insights will help facilitate TRPV4 therapeutics development.
履歴
登録2022年12月1日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年7月12日-
マップ公開2023年7月12日-
更新2024年6月19日-
現状2024年6月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_28975.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_28975.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Main map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.08 Å/pix.
x 256 pix.
= 276.48 Å		1.08 Å/pix.
x 256 pix.
= 276.48 Å		1.08 Å/pix.
x 256 pix.
= 276.48 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.08 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.292
最小 - 最大-3.0212793 - 5.0293984
平均 (標準偏差)0.00642039 (±0.12041321)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 276.48 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_28975_half_map_1.map
注釈Half_map_A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_28975_half_map_2.map
注釈Half_map_B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : The complex of human TRPV4 with RhoA

全体名称: The complex of human TRPV4 with RhoA
要素
  • 複合体: The complex of human TRPV4 with RhoA
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
    • タンパク質・ペプチド: Transforming protein RhoA
  • リガンド: 1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

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超分子 #1: The complex of human TRPV4 with RhoA

超分子名称: The complex of human TRPV4 with RhoA / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 450 KDa

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 102.057797 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MADSSEGPRA GPGEVAELPG DESGTPGGEA FPLSSLANLF EGEDGSLSPS PADASRPAGP GDGRPNLRMK FQGAFRKGVP NPIDLLEST LYESSVVPGP KKAPMDSLFD YGTYRHHSSD NKRWRKKIIE KQPQSPKAPA PQPPPILKVF NRPILFDIVS R GSTADLDG ...文字列:
MADSSEGPRA GPGEVAELPG DESGTPGGEA FPLSSLANLF EGEDGSLSPS PADASRPAGP GDGRPNLRMK FQGAFRKGVP NPIDLLEST LYESSVVPGP KKAPMDSLFD YGTYRHHSSD NKRWRKKIIE KQPQSPKAPA PQPPPILKVF NRPILFDIVS R GSTADLDG LLPFLLTHKK RLTDEEFREP STGKTCLPKA LLNLSNGRND TIPVLLDIAE RTGNMREFIN SPFRDIYYRG QT ALHIAIE RRCKHYVELL VAQGADVHAQ ARGRFFQPKD EGGYFYFGEL PLSLAACTNQ PHIVNYLTEN PHKKADMRRQ DSR GNTVLH ALVAIADNTR ENTKFVTKMY DLLLLKCARL FPDSNLEAVL NNDGLSPLMM AAKTGKIGIF QHIIRREVTD EDTR HLSRK FKDWAYGPVY SSLYDLSSLD TCGEEASVLE ILVYNSKIEN RHEMLAVEPI NELLRDKWRK FGAVSFYINV VSYLC AMVI FTLTAYYQPL EGTPPYPYRT TVDYLRLAGE VITLFTGVLF FFTNIKDLFM KKCPGVNSLF IDGSFQLLYF IYSVLV IVS AALYLAGIEA YLAVMVFALV LGWMNALYFT RGLKLTGTYS IMIQKILFKD LFRFLLVYLL FMIGYASALV SLLNPCA NM KVCNEDQTNC TVPTYPSCRD SETFSTFLLD LFKLTIGMGD LEMLSSTKYP VVFIILLVTY IILTFVLLLN MLIALMGE T VGQVSKESKH IWKLQWATTI LDIERSFPVF LRKAFRSGEM VTVGKSSDGT PDRRWCFRVD EVNWSHWNQN LGIINEDPG KNETYQYYGF SHTVGRLRRD RWSSVVPRVV ELNKNSNPDE VVVPLDSMGN PRCDGHQQGY PRKWRTDDAP LENSLEVLFQ GPDYKDDDD KAHHHHHHHH HH

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4

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分子 #2: Transforming protein RhoA

分子名称: Transforming protein RhoA / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: small monomeric GTPase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 21.799158 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAAIRKKLVI VGDGACGKTC LLIVFSKDQF PEVYVPTVFE NYVADIEVDG KQVELALWDT AGQEDYDRLR PLSYPDTDVI LMCFSIDSP DSLENIPEKW TPEVKHFCPN VPIILVGNKK DLRNDEHTRR ELAKMKQEPV KPEEGRDMAN RIGAFGYMEC S AKTKDGVR ...文字列:
MAAIRKKLVI VGDGACGKTC LLIVFSKDQF PEVYVPTVFE NYVADIEVDG KQVELALWDT AGQEDYDRLR PLSYPDTDVI LMCFSIDSP DSLENIPEKW TPEVKHFCPN VPIILVGNKK DLRNDEHTRR ELAKMKQEPV KPEEGRDMAN RIGAFGYMEC S AKTKDGVR EVFEMATRAA LQARRGKKKS GCLVL

UniProtKB: Transforming protein RhoA

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分子 #3: 1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-o...

分子名称: 1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: XPW
分子量理論値: 460.528 Da
Chemical component information

ChemComp-XPW:
1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile

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分子 #4: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #5: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: GDP
分子量理論値: 443.201 Da
Chemical component information

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態cell

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試料調製

緩衝液pH: 8
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 281.15 K / 装置: LEICA EM GP

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 81000

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7lp9

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C4 (4回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 119462
初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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