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- EMDB-22663: Cryo-EM structure of human TRPV6 in complex with (4- phenylcycloh... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-22663
タイトルCryo-EM structure of human TRPV6 in complex with (4- phenylcyclohexyl)piperazine inhibitor cis-22a
マップデータTRPV6 in complex with (4- phenylcyclohexyl)piperazine inhibitor cis-22a
試料
  • 複合体: sample 1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6
  • リガンド: 1-[cis-4-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-(pyridin-3-yl)piperazine
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム
キーワードTRPV6 / ion channel (イオンチャネル) / inhibitor (酵素阻害剤) / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / MEMBRANE PROTEIN-INHIBITOR complex (生体膜)
機能・相同性
機能・相同性情報


parathyroid hormone secretion / regulation of calcium ion-dependent exocytosis / TRPチャネル / calcium ion import across plasma membrane / calcium ion homeostasis / calcium channel complex / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to calcium ion / calcium ion transport ...parathyroid hormone secretion / regulation of calcium ion-dependent exocytosis / TRPチャネル / calcium ion import across plasma membrane / calcium ion homeostasis / calcium channel complex / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to calcium ion / calcium ion transport / calmodulin binding / identical protein binding / metal ion binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6 / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 5/6 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily ...Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6 / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 5/6 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Neuberger A / Nadezhdin KD
資金援助 米国, 6件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01 CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS107253 米国
National Science Foundation (NSF, United States)1818086 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM103310 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)P30 GM124165 米国
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2020
タイトル: Inactivation-mimicking block of the epithelial calcium channel TRPV6.
著者: Rajesh Bhardwaj / Sonja Lindinger / Arthur Neuberger / Kirill D Nadezhdin / Appu K Singh / Micael R Cunha / Isabella Derler / Gergely Gyimesi / Jean-Louis Reymond / Matthias A Hediger / ...著者: Rajesh Bhardwaj / Sonja Lindinger / Arthur Neuberger / Kirill D Nadezhdin / Appu K Singh / Micael R Cunha / Isabella Derler / Gergely Gyimesi / Jean-Louis Reymond / Matthias A Hediger / Christoph Romanin / Alexander I Sobolevsky /
要旨: Epithelial calcium channel TRPV6 plays vital roles in calcium homeostasis, and its dysregulation is implicated in multifactorial diseases, including cancers. Here, we study the molecular mechanism of ...Epithelial calcium channel TRPV6 plays vital roles in calcium homeostasis, and its dysregulation is implicated in multifactorial diseases, including cancers. Here, we study the molecular mechanism of selective nanomolar-affinity TRPV6 inhibition by (4-phenylcyclohexyl)piperazine derivatives (PCHPDs). We use x-ray crystallography and cryo-electron microscopy to solve the inhibitor-bound structures of TRPV6 and identify two types of inhibitor binding sites in the transmembrane region: (i) modulatory sites between the S1-S4 and pore domains normally occupied by lipids and (ii) the main site in the ion channel pore. Our structural data combined with mutagenesis, functional and computational approaches suggest that PCHPDs plug the open pore of TRPV6 and convert the channel into a nonconducting state, mimicking the action of calmodulin, which causes inactivation of TRPV6 channels under physiological conditions. This mechanism of inhibition explains the high selectivity and potency of PCHPDs and opens up unexplored avenues for the design of future-generation biomimetic drugs.
履歴
登録2020年9月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2020年12月9日-
マップ公開2020年12月9日-
更新2024年3月6日-
現状2024年3月6日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.6
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.6
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7k4b
  • 表面レベル: 0.6
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_22663.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_22663.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈TRPV6 in complex with (4- phenylcyclohexyl)piperazine inhibitor cis-22a
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.6 / ムービー #1: 0.6
最小 - 最大-2.2763233 - 3.7677839
平均 (標準偏差)0.040027846 (±0.1673202)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 212.48 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.830.830.83
M x/y/z256256256
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z212.480212.480212.480
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ937643
NX/NY/NZ114126230
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS256256256
D min/max/mean-2.2763.7680.040

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : sample 1

全体名称: sample 1
要素
  • 複合体: sample 1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6
  • リガンド: 1-[cis-4-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-(pyridin-3-yl)piperazine
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム

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超分子 #1: sample 1

超分子名称: sample 1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 77.021805 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGLSLPKEKG LILCLWSKFC RWFQRRESWA QSRDEQNLLQ QKRIWESPLL LAAKDNDVQA LNKLLKYEDC KVHQRGAMGE TALHIAALY DNLEAAMVLM EAAPELVFEP MTSELYEGQT ALHIAVVNQN MNLVRALLAR RASVSARATG TAFRRSPCNL I YFGEHPLS ...文字列:
MGLSLPKEKG LILCLWSKFC RWFQRRESWA QSRDEQNLLQ QKRIWESPLL LAAKDNDVQA LNKLLKYEDC KVHQRGAMGE TALHIAALY DNLEAAMVLM EAAPELVFEP MTSELYEGQT ALHIAVVNQN MNLVRALLAR RASVSARATG TAFRRSPCNL I YFGEHPLS FAACVNSEEI VRLLIEHGAD IRAQDSLGNT VLHILILQPN KTFACQMYNL LLSYDRHGDH LQPLDLVPNH QG LTPFKLA GVEGNTVMFQ HLMQKRKHTQ WTYGPLTSTL YDLTEIDSSG DEQSLLELII TTKKREARQI LDQTPVKELV SLK WKRYGR PYFCMLGAIY LLYIICFTMC CIYRPLKPRT NNRTSPRDNT LLQQKLLQEA YMTPKDDIRL VGELVTVIGA IIIL LVEVP DIFRMGVTRF FGQTILGGPF HVLIITYAFM VLVTMVMRLI SASGEVVPMS FALVLGWCNV MYFARGFQML GPFTI MIQK MIFGDLMRFC WLMAVVILGF ASAFYIIFQT EDPEELGHFY DYPMALFSTF ELFLTIIDGP ANYNVDLPFM YSITYA AFA IIATLLMLNL LIAMMGDTHW RVAHERDELW RAQIVATTVM LERKLPRCLW PRSGICGREY GLGDRWFLRV EDRQDLN RQ RIQRYAQAFH TRGSEDLDKD SVEKLVPR

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6

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分子 #2: 1-[cis-4-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-(pyridin-3-yl)piperazine

分子名称: 1-[cis-4-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-(pyridin-3-yl)piperazine
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 5 / 式: VUG
分子量理論値: 335.486 Da
Chemical component information

ChemComp-VUG:
1-[cis-4-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-(pyridin-3-yl)piperazine

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分子 #3: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 8 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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分子 #4: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 48 / 式: PCW
分子量理論値: 787.121 Da
Chemical component information

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O,2-O-ジオレオイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン / DOPC, リン脂質*YM

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分子 #5: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度3 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaCl塩化ナトリウムsodium chloride塩化ナトリウム
20.0 mMtris(hydroxymethyl)aminomethane
0.01 %glyco-diosgenin (GDN)
0.001 %Cholesteryl hemisuccinate
0.5 mM(4- phenylcyclohexyl)piperazine inhibitor cis-22a
グリッドモデル: C-flat-1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 200
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 5787 / 平均露光時間: 2.5 sec. / 平均電子線量: 58.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1593044
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 199015

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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