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- EMDB-18468: Connexin-43 gap junction channel in complex with mefloquine -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-18468
タイトルConnexin-43 gap junction channel in complex with mefloquine
マップデータ
試料
  • 複合体: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydipheniyl borate
    • タンパク質・ペプチド: Gap junction alpha-1 protein
キーワードconnexin / gap junction channel / complex / mefloquine / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


gap junction channel activity involved in cardiac conduction electrical coupling / negative regulation of gonadotropin secretion / positive regulation of striated muscle tissue development / milk ejection reflex / positive regulation of morphogenesis of an epithelium / positive regulation of mesodermal cell differentiation / atrial ventricular junction remodeling / cell communication by chemical coupling / cell communication by electrical coupling / neuroblast migration ...gap junction channel activity involved in cardiac conduction electrical coupling / negative regulation of gonadotropin secretion / positive regulation of striated muscle tissue development / milk ejection reflex / positive regulation of morphogenesis of an epithelium / positive regulation of mesodermal cell differentiation / atrial ventricular junction remodeling / cell communication by chemical coupling / cell communication by electrical coupling / neuroblast migration / columnar/cuboidal epithelial cell maturation / negative regulation of trophoblast cell migration / microtubule-based transport / gap junction hemi-channel activity / monoatomic ion transmembrane transporter activity / regulation of bone remodeling / SARS-CoV-2 targets PDZ proteins in cell-cell junction / gap junction channel activity involved in cell communication by electrical coupling / regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane depolarization / contractile muscle fiber / Oligomerization of connexins into connexons / Transport of connexins along the secretory pathway / glutathione transmembrane transporter activity / Microtubule-dependent trafficking of connexons from Golgi to the plasma membrane / gap junction assembly / atrial cardiac muscle cell action potential / Regulation of gap junction activity / cardiac conduction system development / regulation of atrial cardiac muscle cell membrane depolarization / cellular response to pH / connexin complex / fascia adherens / gap junction / cell-cell contact zone / Formation of annular gap junctions / Golgi-associated vesicle membrane / cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction / Gap junction degradation / bone remodeling / skeletal muscle tissue regeneration / gap junction channel activity / Gap junction assembly / regulation of bone mineralization / export across plasma membrane / adult heart development / regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane repolarization / tight junction / glutamate secretion / blood vessel morphogenesis / lens development in camera-type eye / intermediate filament / xenobiotic transport / Mechanical load activates signaling by PIEZO1 and integrins in osteocytes / embryonic digit morphogenesis / maintenance of blood-brain barrier / positive regulation of stem cell proliferation / beta-tubulin binding / RHOJ GTPase cycle / RHOQ GTPase cycle / heart looping / establishment of mitotic spindle orientation / efflux transmembrane transporter activity / intercalated disc / alpha-tubulin binding / lateral plasma membrane / T cell proliferation / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / tubulin binding / protein tyrosine kinase binding / negative regulation of cell growth / beta-catenin binding / bone development / cellular response to amyloid-beta / male gonad development / neuron migration / osteoblast differentiation / cell junction / intracellular protein localization / cell-cell signaling / positive regulation of cold-induced thermogenesis / heart development / scaffold protein binding / monoatomic ion transmembrane transport / spermatogenesis / in utero embryonic development / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / apical plasma membrane / membrane raft / Golgi membrane / signaling receptor binding / negative regulation of gene expression / focal adhesion / intracellular membrane-bounded organelle / positive regulation of gene expression / endoplasmic reticulum membrane / Golgi apparatus / signal transduction / mitochondrion / nucleoplasm / nucleus
類似検索 - 分子機能
Gap junction alpha-1 protein (Cx43) / Gap junction alpha-1 protein (Cx43), C-terminal / Gap junction alpha-1 protein (Cx43), alpha helix domain superfamily / Gap junction alpha-1 protein (Cx43) / Connexin, C-terminal / Connexin / Connexin, N-terminal / Connexin, conserved site / Gap junction protein, cysteine-rich domain / Connexin, N-terminal domain superfamily ...Gap junction alpha-1 protein (Cx43) / Gap junction alpha-1 protein (Cx43), C-terminal / Gap junction alpha-1 protein (Cx43), alpha helix domain superfamily / Gap junction alpha-1 protein (Cx43) / Connexin, C-terminal / Connexin / Connexin, N-terminal / Connexin, conserved site / Gap junction protein, cysteine-rich domain / Connexin, N-terminal domain superfamily / Connexin / Connexins signature 1. / Connexins signature 2. / Connexin homologues / Gap junction channel protein cysteine-rich domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Gap junction alpha-1 protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.73 Å
データ登録者Lavriha P / Korkhov VM / Han Y
資金援助 スイス, 1件
OrganizationGrant number国
Swiss National Science Foundation184951 スイス
引用ジャーナル: PLoS One / 年: 2024
タイトル: Mechanism of connexin channel inhibition by mefloquine and 2-aminoethoxydiphenyl borate.
著者: Pia Lavriha / Yufei Han / Xinyue Ding / Dina Schuster / Chao Qi / Anand Vaithia / Paola Picotti / Volodymyr M Korkhov /
要旨: Gap junction intercellular communication (GJIC) between two adjacent cells involves direct exchange of cytosolic ions and small molecules via connexin gap junction channels (GJCs). Connexin GJCs have ...Gap junction intercellular communication (GJIC) between two adjacent cells involves direct exchange of cytosolic ions and small molecules via connexin gap junction channels (GJCs). Connexin GJCs have emerged as drug targets, with small molecule connexin inhibitors considered a viable therapeutic strategy in several diseases. The molecular mechanisms of GJC inhibition by known small molecule connexin inhibitors remain unknown, preventing the development of more potent and connexin-specific therapeutics. Here we show that two GJC inhibitors, mefloquine (MFQ) and 2-aminoethoxydiphenyl borate (2APB) bind to Cx32 and block dye permeation across Cx32 hemichannels (HCs) and GJCs. Cryo-EM analysis shows that 2APB binds to "site A", close to the N-terminal gating helix of Cx32 GJC, restricting the entrance to the channel pore. In contrast, MFQ binds to a distinct "site M", deeply buried within the pore. MFQ binding to this site modifies the electrostatic properties of Cx32 pore. Mutagenesis of V37, a key residue located in the site M, renders Cx32 HCs and GJCs insensitive to MFQ-mediated inhibition. Moreover, our cryo-EM analysis, mutagenesis and activity assays show that MFQ targets the M site in Cx43 GJC similarly to Cx32. Taken together, our results point to a conserved inhibitor binding site in connexin channels, opening a new route for development of specific drugs targeting connexins.
履歴
登録2023年9月16日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月25日-
マップ公開2024年9月25日-
更新2025年1月22日-
現状2025年1月22日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_18468.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_18468.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.911 Å		0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.911 Å		0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.911 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.65081 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.004
最小 - 最大-0.0037450218 - 0.014895899
平均 (標準偏差)0.00031888348 (±0.0012410264)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 249.91118 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_18468_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half1

ファイルemd_18468_half_map_1.map
注釈half1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_18468_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydip...

全体名称: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydipheniyl borate
要素
  • 複合体: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydipheniyl borate
    • タンパク質・ペプチド: Gap junction alpha-1 protein

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超分子 #1: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydip...

超分子名称: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydipheniyl borate
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Gap junction alpha-1 protein

分子名称: Gap junction alpha-1 protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 12 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 43.061336 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGDWSALGKL LDKVQAYSTA GGKVWLSVLF IFRILLLGTA VESAWGDEQS AFRCNTQQPG CENVCYDKSF PISHVRFWVL QIIFVSVPT LLYLAHVFYV MRKEEKLNKK EEELKVAQTD GVNVDMHLKQ IEIKKFKYGI EEHGKVKMRG GLLRTYIISI L FKSIFEVA ...文字列:
MGDWSALGKL LDKVQAYSTA GGKVWLSVLF IFRILLLGTA VESAWGDEQS AFRCNTQQPG CENVCYDKSF PISHVRFWVL QIIFVSVPT LLYLAHVFYV MRKEEKLNKK EEELKVAQTD GVNVDMHLKQ IEIKKFKYGI EEHGKVKMRG GLLRTYIISI L FKSIFEVA FLLIQWYIYG FSLSAVYTCK RDPCPHQVDC FLSRPTEKTI FIIFMLVVSL VSLALNIIEL FYVFFKGVKD RV KGKSDPY HATSGALSPA KDCGSQKYAY FNGCSSPTAP LSPMSPPGYK LVTGDRNNSS CRNYNKQASE QNWANYSAEQ NRM GQAGST ISNSHAQPFD FPDDNQNSKK LAAGHELQPL AIVDQRPSSR ASSRASSRPR PDDLEI

UniProtKB: Gap junction alpha-1 protein

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
25.0 mMTris-HCl
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

15010

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.73 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0) / 使用した粒子像数: 28940
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0)
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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