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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8ypk | ||||||
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タイトル | mouse proteasome 20S subunit in complex with compound 1 | ||||||
要素 |
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キーワード | HYDROLASE / Inhibitor / complex / Proteasome | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / Ubiquitin Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / Ubiquitin-dependent degradation of Cyclin D / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Assembly of the pre-replicative complex ...Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / Ubiquitin Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / Ubiquitin-dependent degradation of Cyclin D / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Assembly of the pre-replicative complex / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / Degradation of AXIN / Autodegradation of the E3 ubiquitin ligase COP1 / G2/M Checkpoints / Asymmetric localization of PCP proteins / APC/C:Cdh1 mediated degradation of Cdc20 and other APC/C:Cdh1 targeted proteins in late mitosis/early G1 / Regulation of RUNX3 expression and activity / Regulation of RAS by GAPs / Regulation of PTEN stability and activity / Regulation of RUNX2 expression and activity / Degradation of GLI1 by the proteasome / GSK3B and BTRC:CUL1-mediated-degradation of NFE2L2 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / Degradation of DVL / UCH proteinases / Orc1 removal from chromatin / Dectin-1 mediated noncanonical NF-kB signaling / NIK-->noncanonical NF-kB signaling / Hedgehog ligand biogenesis / TNFR2 non-canonical NF-kB pathway / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Hedgehog 'on' state / Degradation of beta-catenin by the destruction complex / Activation of NF-kappaB in B cells / The role of GTSE1 in G2/M progression after G2 checkpoint / FCERI mediated NF-kB activation / CLEC7A (Dectin-1) signaling / Interleukin-1 signaling / RUNX1 regulates transcription of genes involved in differentiation of HSCs / Separation of Sister Chromatids / Downstream TCR signaling / KEAP1-NFE2L2 pathway / MAPK6/MAPK4 signaling / GLI3 is processed to GLI3R by the proteasome / ABC-family proteins mediated transport / Neddylation / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / Ub-specific processing proteases / proteasome core complex / immune system process / myofibril / NF-kappaB binding / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / skeletal muscle tissue development / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / : / Neutrophil degranulation / sarcomere / proteasome complex / ciliary basal body / proteolysis involved in protein catabolic process / lipopolysaccharide binding / P-body / protein catabolic process / response to virus / response to organic cyclic compound / nuclear matrix / peptidase activity / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / postsynapse / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / response to oxidative stress / nuclear body / ribosome / centrosome / ubiquitin protein ligase binding / synapse / mitochondrion / proteolysis / RNA binding / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Mus musculus (ハツカネズミ) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å | ||||||
データ登録者 | Kashima, A. / Arai, Y. | ||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: Bioorg Med Chem / 年: 2024 タイトル: Optimization of α-amido boronic acids via cryo-electron microscopy analysis: Discovery of a novel highly selective immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual inhibitor. 著者: Yuuki Arai / Hiroaki Shitama / Masahito Yamagishi / Satoshi Ono / Akiko Kashima / Masahiro Hiraizumi / Naoki Tsuda / Koushirou Katayama / Kouji Tanaka / Yuzo Koda / Sayuka Kato / Kei Sakata / ...著者: Yuuki Arai / Hiroaki Shitama / Masahito Yamagishi / Satoshi Ono / Akiko Kashima / Masahiro Hiraizumi / Naoki Tsuda / Koushirou Katayama / Kouji Tanaka / Yuzo Koda / Sayuka Kato / Kei Sakata / Osamu Nureki / Hiroshi Miyazaki / 要旨: The immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual blockade has been reported to suppress B cell differentiation and activation, suggesting that the dual inhibition of LMP7/LMP2 is a promising ...The immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual blockade has been reported to suppress B cell differentiation and activation, suggesting that the dual inhibition of LMP7/LMP2 is a promising approach for treating autoimmune diseases. In contrast, the inhibition of the constitutive proteasome subunit β5c correlates with cytotoxicity against non-immune cells. Therefore, LMP7/LMP2 dual inhibitors with high selectivity over β5c may be desirable for treating autoimmune diseases. In this study, we present the optimization and discovery of α-amido boronic acids using cryo-electron microscopy (cryo-EM). The exploitation of structural differences between the proteasome subunits led to the identification of a highly selective LMP7/LMP2 dual inhibitor 19. Molecular dynamics simulation based on cryo-EM structures of the proteasome subunits complexed with 19 explained the inhibitory activity profile. In mice immunized with 4-hydroxy-3-nitrophenylacetyl conjugated to ovalbumin, results indicate that 19 is orally bioavailable and shows promise as potential treatment for autoimmune diseases. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8ypk.cif.gz | 1.2 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8ypk.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
PDBx/mmJSON形式 | 8ypk.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8ypk_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8ypk_full_validation.pdf.gz | 1.8 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8ypk_validation.xml.gz | 142.3 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8ypk_validation.cif.gz | 229.8 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/yp/8ypk ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/yp/8ypk | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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非結晶学的対称性 (NCS) | NCSドメイン:
NCSアンサンブル:
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-要素
-Proteasome subunit beta type- ... , 7種, 14分子 AFTVSXDCBEWaYU
#1: タンパク質 | 分子量: 21913.814 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q60692, proteasome endopeptidase complex #5: タンパク質 | 分子量: 22935.377 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9R1P3 #6: タンパク質 | 分子量: 26405.182 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: O09061 #7: タンパク質 | 分子量: 22453.441 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: O55234, proteasome endopeptidase complex #12: タンパク質 | 分子量: 25280.010 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: P70195, proteasome endopeptidase complex #13: タンパク質 | 分子量: 29143.053 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: P99026 #14: タンパク質 | 分子量: 22988.895 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9R1P1 |
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-Proteasome subunit alpha type- ... , 7種, 14分子 PbNIRKJQLGHMOZ
#2: タンパク質 | 分子量: 25955.549 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: P49722 #3: タンパク質 | 分子量: 27897.887 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9Z2U0 #4: タンパク質 | 分子量: 27405.434 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9QUM9 #8: タンパク質 | 分子量: 28442.248 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: O70435 #9: タンパク質 | 分子量: 29586.576 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9R1P4 #10: タンパク質 | 分子量: 26435.977 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9Z2U1 #11: タンパク質 | 分子量: 29512.807 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: Q9R1P0 |
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-非ポリマー , 1種, 4分子
#15: 化合物 | ChemComp-A1L0C / [( 分子量: 410.296 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H33BN5O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: 20S proteasome / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#6, #8-#14 / 由来: NATURAL |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1600 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 49.692 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア | 名称: REFMAC / バージョン: 5.8.0258 / カテゴリ: モデル精密化 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 25513 / 対称性のタイプ: POINT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化 | 解像度: 2.7→172.54 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.838 / SU B: 15.334 / SU ML: 0.281 / ESU R: 0.48 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES
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溶媒の処理 | 溶媒モデル: PARAMETERS FOR MASK CACLULATION | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 50.569 Å2
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精密化ステップ | サイクル: 1 / 合計: 47992 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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