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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8uqv | ||||||
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タイトル | Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis in complex with 6-TreAz compound | ||||||
要素 | Trehalose synthase/amylase TreS | ||||||
キーワード | CYTOSOLIC PROTEIN / TreS / Trehalose Synthase / Mycobacterium tuberculosis / 6-TreAz | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 maltose alpha-D-glucosyltransferase / maltose alpha-D-glucosyltransferase activity / capsule polysaccharide biosynthetic process / alpha-amylase / glycogen biosynthetic process / alpha-amylase activity / polysaccharide catabolic process / metal ion binding 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Mycobacterium tuberculosis (結核菌) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å | ||||||
データ登録者 | Pathirage, R. / Ronning, D.R. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: ACS Infect Dis / 年: 2024 タイトル: Targeting Persistence through Inhibition of the Trehalose Catalytic Shift. 著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / ...著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / Hyungjin Eoh / Benjamin M Swarts / 要旨: Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely ...Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely challenging regimen necessitated by Mtb's ability to form drug-tolerant persister cells. Mtb persister formation is dependent on the trehalose catalytic shift, a stress-responsive metabolic remodeling mechanism in which the disaccharide trehalose is liberated from cell surface glycolipids and repurposed as an internal carbon source to meet energy and redox demands. Here, using a biofilm-persister model, metabolomics, and cryo-electron microscopy (EM), we found that azidodeoxy- and aminodeoxy-d-trehalose analogues block the Mtb trehalose catalytic shift through inhibition of trehalose synthase TreS (Rv0126), which catalyzes the isomerization of trehalose to maltose. Out of a focused eight-member compound panel constructed by chemoenzymatic synthesis, the natural product 2-trehalosamine exhibited the highest potency and significantly potentiated first- and second-line TB drugs in broth culture and macrophage infection assays. We also report the first structure of TreS bound to a substrate analogue inhibitor, obtained via cryo-EM, which revealed conformational changes likely essential for catalysis and inhibitor binding that can potentially be exploited for future therapeutic development. Our results demonstrate that inhibition of the trehalose catalytic shift is a viable strategy to target Mtb persisters and advance trehalose analogues as tools and potential adjunctive therapeutics for investigating and targeting mycobacterial persistence. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8uqv.cif.gz | 524.9 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8uqv.ent.gz | 418 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8uqv.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8uqv_validation.pdf.gz | 1.6 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8uqv_full_validation.pdf.gz | 1.8 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8uqv_validation.xml.gz | 90.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8uqv_validation.cif.gz | 127.5 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/uq/8uqv ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/uq/8uqv | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 42478MC 8uzhC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 65792.586 Da / 分子数: 4 / 断片: residues 12-586 / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) Mycobacterium tuberculosis (結核菌) 遺伝子: treS / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P9WQ18 #2: 糖 | ChemComp-GLC / #3: 化合物 | ChemComp-XVC / 分子量: 205.169 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H11N3O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION #4: 化合物 | ChemComp-CA / #5: 水 | ChemComp-HOH / | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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由来(天然) | 生物種: Mycobacterium tuberculosis (結核菌) |
由来(組換発現) | 生物種: Escherichia coli (大腸菌) |
緩衝液 | pH: 7.5 / 詳細: 50 mM Tris pH 7.5, 300 mM NaCl and 0.3 mM TCEP |
試料 | 濃度: 0.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % |
-電子顕微鏡撮影
顕微鏡 | モデル: TFS GLACIOS |
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電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 500 nm |
撮影 | 平均露光時間: 1.99734 sec. / 電子線照射量: 1.06 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / カテゴリ: モデル精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 195445 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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