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万見
- PDB-8tz8: Cryo-EM structure of bovine concentrative nucleoside transporter ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8tz8
タイトルCryo-EM structure of bovine concentrative nucleoside transporter 3 in complex with Molnupiravir, condition 1, INT1-INT1-INT3 conformation
要素Sodium/nucleoside cotransporter
キーワードTRANSPORT PROTEIN / membrane protein / transporter / nucleoside
機能・相同性
機能・相同性情報


Ribavirin ADME / purine-specific nucleoside:sodium symporter activity / Transport of nucleosides and free purine and pyrimidine bases across the plasma membrane / pyrimidine nucleoside transport / pyrimidine- and adenosine-specific:sodium symporter activity / uridine transmembrane transporter activity / purine nucleoside transmembrane transport / Azathioprine ADME / brush border membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Concentrative nucleoside transporter N-terminal domain / Concentrative nucleoside transporter / Concentrative nucleoside transporter C-terminal domain / Concentrative nucleoside transporter, metazoan/bacterial / Na+ dependent nucleoside transporter N-terminus / Na+ dependent nucleoside transporter C-terminus / Nucleoside transporter/FeoB GTPase, Gate domain / Nucleoside recognition
類似検索 - ドメイン・相同性
1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine / : / Sodium/nucleoside cotransporter
類似検索 - 構成要素
生物種Bos taurus (ウシ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.19 Å
データ登録者Wright, N.J. / Lee, S.-Y.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R21AI166134 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2024
タイトル: Antiviral drug recognition and elevator-type transport motions of CNT3.
著者: Nicholas J Wright / Feng Zhang / Yang Suo / Lingyang Kong / Ying Yin / Justin G Fedor / Kedar Sharma / Mario J Borgnia / Wonpil Im / Seok-Yong Lee /
要旨: Nucleoside analogs have broad clinical utility as antiviral drugs. Key to their systemic distribution and cellular entry are human nucleoside transporters. Here, we establish that the human ...Nucleoside analogs have broad clinical utility as antiviral drugs. Key to their systemic distribution and cellular entry are human nucleoside transporters. Here, we establish that the human concentrative nucleoside transporter 3 (CNT3) interacts with antiviral drugs used in the treatment of coronavirus infections. We report high-resolution single-particle cryo-electron microscopy structures of bovine CNT3 complexed with antiviral nucleosides N-hydroxycytidine, PSI-6206, GS-441524 and ribavirin, all in inward-facing states. Notably, we found that the orally bioavailable antiviral molnupiravir arrests CNT3 in four distinct conformations, allowing us to capture cryo-electron microscopy structures of drug-loaded outward-facing and drug-loaded intermediate states. Our studies uncover the conformational trajectory of CNT3 during membrane transport of a nucleoside analog antiviral drug, yield new insights into the role of interactions between the transport and the scaffold domains in elevator-like domain movements during drug translocation, and provide insights into the design of nucleoside analog antiviral prodrugs with improved oral bioavailability.
履歴
登録2023年8月26日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年3月13日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年9月11日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update
改定 1.22024年9月18日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation_author / em_admin
Item: _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sodium/nucleoside cotransporter
B: Sodium/nucleoside cotransporter
C: Sodium/nucleoside cotransporter
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)240,6388
ポリマ－238,1303
非ポリマー2,5085
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Sodium/nucleoside cotransporter


分子量: 79376.773 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ) / 遺伝子: SLC28A3
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: F1MGR1
#2: 化合物 ChemComp-XMO / N-hydroxy-5'-O-(2-methylpropanoyl)cytidine / Molnupiravir


分子量: 329.306 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H19N3O7 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-LBN / 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine / (2R)-2-[(9Z)-9-Octadecenoyloxy]-3-(palmitoyloxy)propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate


分子量: 760.076 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C42H82NO8P / コメント: リン脂質*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: bCNT3 trimer / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.232 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Bos taurus (ウシ)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
株: sf9
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度式Buffer-ID
1150 mMNaCl1
220 mMTris1
試料濃度: 8 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 81000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 2.4 sec. / 電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 4715
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC3.3粒子像選択
2Latitude3.5画像取得
4CTFFIND4CTF補正
7Coot0.96モデルフィッティング
9PHENIX1.18モデル精密化
10cryoSPARC3.3初期オイラー角割当
11cryoSPARC3.3最終オイラー角割当
12cryoSPARC3.3分類
13cryoSPARC3.3３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
粒子像の選択選択した粒子像数: 2592142
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.19 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 109039 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / クラス平均像の数: 1 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 3TIJ

3tij


Accession code: 3TIJ / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00412660
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.4817229
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d12.0114256
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0361991
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0042089

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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