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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8sp8 | ||||||||||||||||||
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タイトル | Human TRP channel TRPV6 in cNW30 nanodiscs inhibited by tetrahydrocannabivarin (THCV) | ||||||||||||||||||
要素 | Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6 | ||||||||||||||||||
キーワード | MEMBRANE PROTEIN / phyto-cannabinoid / phytocannabinoid / cannabindoid / tetrahydrocannabivarin / THCV / transient receptor potential V family member 6 / TRP / human / channel / closed / TRPV6 / TRP channels / cancer / oncochannel / cNW30 / nanodiscs / circularized nanodiscs / nanodisc / vanilloid | ||||||||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 parathyroid hormone secretion / regulation of calcium ion-dependent exocytosis / TRP channels / calcium ion import across plasma membrane / calcium ion homeostasis / calcium channel complex / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to calcium ion / calcium ion transport ...parathyroid hormone secretion / regulation of calcium ion-dependent exocytosis / TRP channels / calcium ion import across plasma membrane / calcium ion homeostasis / calcium channel complex / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to calcium ion / calcium ion transport / calmodulin binding / identical protein binding / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.79 Å | ||||||||||||||||||
データ登録者 | Neuberger, A. / Yelshanskaya, M.V. / Nadezhdin, K.D. / Sobolevsky, A.I. | ||||||||||||||||||
資金援助 | 米国, ドイツ, 5件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Molecular pathway and structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin. 著者: Arthur Neuberger / Yury A Trofimov / Maria V Yelshanskaya / Jeffrey Khau / Kirill D Nadezhdin / Lena S Khosrof / Nikolay A Krylov / Roman G Efremov / Alexander I Sobolevsky / 要旨: The calcium-selective oncochannel TRPV6 is an important driver of cell proliferation in human cancers. Despite increasing interest of pharmacological research in developing synthetic inhibitors of ...The calcium-selective oncochannel TRPV6 is an important driver of cell proliferation in human cancers. Despite increasing interest of pharmacological research in developing synthetic inhibitors of TRPV6, natural compounds acting at this channel have been largely neglected. On the other hand, pharmacokinetics of natural small-molecule antagonists optimized by nature throughout evolution endows these compounds with a medicinal potential to serve as potent and safe next-generation anti-cancer drugs. Here we report the structure of human TRPV6 in complex with tetrahydrocannabivarin (THCV), a natural cannabinoid inhibitor extracted from Cannabis sativa. We use cryo-electron microscopy combined with electrophysiology, calcium imaging, mutagenesis, and molecular dynamics simulations to identify THCV binding sites in the portals that connect the membrane environment surrounding the protein to the central cavity of the channel pore and to characterize the allosteric mechanism of TRPV6 inhibition. We also propose the molecular pathway taken by THCV to reach its binding site. Our study provides a foundation for the development of new TRPV6-targeting drugs. | ||||||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8sp8.cif.gz | 878.2 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8sp8.ent.gz | 753.7 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8sp8.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8sp8_validation.pdf.gz | 2.9 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8sp8_full_validation.pdf.gz | 2.9 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8sp8_validation.xml.gz | 83.4 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8sp8_validation.cif.gz | 115.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/sp/8sp8 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/sp/8sp8 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 40676MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-タンパク質 , 1種, 4分子 ABCD
#1: タンパク質 | 分子量: 76555.203 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TRPV6, ECAC2 / プラスミド: pEG BacMam / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / Variant (発現宿主): suspension-adapted cells / 参照: UniProt: Q9H1D0 |
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-非ポリマー , 5種, 50分子
#2: 化合物 | ChemComp-Y01 / #3: 化合物 | ChemComp-POV / ( #4: 化合物 | ChemComp-I8E / #5: 化合物 | ChemComp-CA / | #6: 化合物 | ChemComp-CL / | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: sample 1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT | |||||||||||||||||||||||||
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分子量 | 値: 0.07648 MDa / 実験値: NO | |||||||||||||||||||||||||
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||||||||||||
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: Human embryonic kidney 293 / プラスミド: pEG BacMam | |||||||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 8 | |||||||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 濃度: 2.58 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES 詳細: tetrameric oncochannel, human TRP channel, hTRPV6, in cNW30 lipid nanodiscs and soybean lipids in complex with and inhibited by the phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin (THCV) | |||||||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3 | |||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: TFS KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / Cs: 2.7 mm |
撮影 | 平均露光時間: 2 sec. / 電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 6699 |
画像スキャン | 横: 5760 / 縦: 4092 |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: NONE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
粒子像の選択 | 選択した粒子像数: 4502785 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.79 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 213249 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 7S8C Accession code: 7S8C / Source name: PDB / タイプ: experimental model | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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