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- PDB-8pkn: CryoEM structure of catalytic domain of human HMG-CoA reductase w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8pkn
タイトルCryoEM structure of catalytic domain of human HMG-CoA reductase with its inhibitor atorvastatin
要素3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
キーワードOXIDOREDUCTASE / reductase / cholesterol biosynthesis / lipitor / atorvastatin / statins
機能・相同性
機能・相同性情報


hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) / hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) activity / sterol biosynthetic process / GTPase regulator activity / negative regulation of amyloid-beta clearance / coenzyme A binding / Cholesterol biosynthesis / coenzyme A metabolic process / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / isoprenoid biosynthetic process ...hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) / hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) activity / sterol biosynthetic process / GTPase regulator activity / negative regulation of amyloid-beta clearance / coenzyme A binding / Cholesterol biosynthesis / coenzyme A metabolic process / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / isoprenoid biosynthetic process / peroxisomal membrane / cholesterol biosynthetic process / negative regulation of protein secretion / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / NADPH binding / Activation of gene expression by SREBF (SREBP) / PPARA activates gene expression / negative regulation of protein catabolic process / visual learning / long-term synaptic potentiation / endoplasmic reticulum membrane / endoplasmic reticulum
類似検索 - 分子機能
Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, metazoan / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, eukaryotic/archaeal type / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, N-terminal / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 2. / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 1. / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 3. / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, NAD/NADP-binding domain superfamily / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, substrate-binding domain superfamily / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, catalytic domain superfamily ...Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, metazoan / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, eukaryotic/archaeal type / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, N-terminal / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 2. / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 1. / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases signature 3. / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, NAD/NADP-binding domain superfamily / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, substrate-binding domain superfamily / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, catalytic domain superfamily / Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, class I/II, conserved site / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase / Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductases family profile. / : / Sterol-sensing domain of SREBP cleavage-activation / Sterol-sensing domain (SSD) profile. / Sterol-sensing domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-117 / 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.26 Å
データ登録者Manikandan, K. / Van Rooyen, J.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Diamond Light Source 英国
引用
ジャーナル: Acta Crystallogr F Struct Biol Commun / 年: 2025
タイトル: Cryo-EM structures of apo and atorvastatin-bound human 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase.
著者: Manikandan Karuppasamy / Jason van Rooyen /
要旨: The enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGR) regulates the level of cholesterol by catalysing the formation/production of mevalonate and has therefore become an important ...The enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGR) regulates the level of cholesterol by catalysing the formation/production of mevalonate and has therefore become an important pharmaceutical target for coronary heart disease. Here, we report the cryo-EM structure of the catalytic part of the enzyme in the apo form and bound with its inhibitor atorvastatin, a commonly used drug in cardiovascular disease, at resolutions of 2.1 and 2.3 Å, respectively. In the cryo-EM maps, part of the N-domain corresponding to amino acids 439-487 is well ordered and could be modelled completely. Atorvastatin molecules were found to occupy all four active sites of the tetrameric complex, and the binding does not alter the conformation of the protein or the active site. The method described here exploits graphene oxide as an additional support and could be used as an alternative to elucidate the structures of pharmaceutical target compounds that are difficult to co-crystallize with human HMGR and for sparsely available samples in drug discovery.
#1: ジャーナル: Science / 年: 2001
タイトル: Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase.
著者: E S Istvan / J Deisenhofer /
要旨: HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase (HMGR) catalyzes the committed step in cholesterol biosynthesis. Statins are HMGR inhibitors with inhibition constant values in the nanomolar ...HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase (HMGR) catalyzes the committed step in cholesterol biosynthesis. Statins are HMGR inhibitors with inhibition constant values in the nanomolar range that effectively lower serum cholesterol levels and are widely prescribed in the treatment of hypercholesterolemia. We have determined structures of the catalytic portion of human HMGR complexed with six different statins. The statins occupy a portion of the binding site of HMG-CoA, thus blocking access of this substrate to the active site. Near the carboxyl terminus of HMGR, several catalytically relevant residues are disordered in the enzyme-statin complexes. If these residues were not flexible, they would sterically hinder statin binding.
履歴
登録2023年6月27日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年1月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年1月15日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年1月15日Data content type: Additional map / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年1月15日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02025年1月15日Data content type: Mask / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年1月15日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年2月26日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
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改定 1.12025年2月26日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
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改定 1.22025年3月5日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
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改定 1.22025年3月5日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
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改定 1.32025年3月12日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
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改定 1.32025年3月12日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)45,8182
ポリマ－45,2591
非ポリマー5591
水00
1
A: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
ヘテロ分子

A: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
ヘテロ分子

A: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
ヘテロ分子

A: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)183,2718
ポリマ－181,0364
非ポリマー2,2354
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
point symmetry operation3
非結晶学的対称性 (NCS)NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(1), (1), (1)
2generate(-1), (-1), (1)199.2, 199.2
3generate(1), (-1), (-1)199.2, 199.2
4generate(-1), (1), (-1)199.2, 199.2

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要素

#1: タンパク質 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase / HMG-CoA reductase


分子量: 45259.016 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HMGCR / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P04035, hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH)
#2: 化合物 ChemComp-117 / 7-[2-(4-FLUORO-PHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-PHENYLCARBAMOYL-PYRROL-1-YL]- 3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIC ACID / ATORVASTATIN


分子量: 558.640 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C33H35FN2O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: Catalytic part of hHMGCoA reductase / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 214 kDa/nm / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 42 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 18337

-
解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1Topaz0.2.4粒子像選択
2EPU3.5画像取得
4RELION4CTF補正
7Coot0.8.9モデルフィッティング
9RELION4初期オイラー角割当
10RELION4最終オイラー角割当
11RELION4分類
12RELION4３次元再構成
13REFMACモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 3061130
対称性点対称性: D2 (2回x2回 2面回転対称)
3次元再構成解像度: 2.26 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 404712 / アルゴリズム: BACK PROJECTION / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 1hwk

1hwk


Accession code: 1hwk / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化解像度: 2.26→147.74 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.932 / WRfactor Rwork: 0.316 / SU B: 3.345 / SU ML: 0.079 / Average fsc free: 0 / Average fsc overall: 0.8673 / Average fsc work: 0.8673 / ESU R: 0.082 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions
Rfactor反射数%反射
Rwork0.3158 252368 -
all0.316 --
Rfree--0 %
obs--100 %
溶媒の処理溶媒モデル: NONE
原子変位パラメータBiso mean: 81.224 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_refined_d0.0070.0123242
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_other_d00.0163137
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_refined_deg1.3051.8164383
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_other_deg0.4311.7387229
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_1_deg5.4965422
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_2_deg26.816526
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_3_deg17.15110561
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_6_deg15.63210125
ELECTRON MICROSCOPYr_chiral_restr0.0630.2499
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_refined0.0060.023839
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_other0.0010.02703
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_refined0.2330.2712
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_nbd_other0.2050.22906
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_refined0.1840.21673
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_nbtor_other0.0790.21872
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_refined0.2040.247
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_xyhbond_nbd_other0.0350.21
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_nbd_refined0.1960.226
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_other0.1550.2170
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_xyhbond_nbd_refined0.1650.216
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_it5.9027.6931691
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_other5.8947.6921691
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_it7.44413.8442112
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_other7.44713.8482113
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_it7.8958.6171551
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_other7.8928.6161552
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_it10.9415.4382271
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_other10.93715.4362272
ELECTRON MICROSCOPYr_lrange_it12.38294.52313515
ELECTRON MICROSCOPYr_lrange_other12.38294.5213516
LS精密化 シェル

Refine-ID: ELECTRON MICROSCOPY / Num. reflection Rfree: _ / Total num. of bins used: 20 / % reflection obs: 100 %

解像度 (Å)Rfactor RworkNum. reflection RworkRfactor allNum. reflection allFsc workWRfactor Rwork
2.26-2.3192.543187442.543187440.5292.543
2.319-2.3821.719182271.719182270.7011.719
2.382-2.4511.489177111.489177110.7761.489
2.451-2.5271.278171621.278171620.831.278
2.527-2.611.057166191.057166190.8761.057
2.61-2.7010.87160480.87160480.9040.87
2.701-2.8030.638156420.638156420.9280.638
2.803-2.9170.491149240.491149240.9390.491
2.917-3.0470.343143320.343143320.9420.343
3.047-3.1960.26137510.26137510.9490.26
3.196-3.3690.215130280.215130280.9540.215
3.369-3.5730.204123130.204123130.9550.204
3.573-3.8190.229115870.229115870.9560.229
3.819-4.1250.235107710.235107710.9550.235
4.125-4.5180.25198990.25198990.9530.251
4.518-5.0510.25290210.25290210.9420.252
5.051-5.8310.27178960.27178960.9150.271
5.831-7.1390.30267040.30267040.890.302
7.139-10.0850.28651560.28651560.9050.286
10.085-147.740.3928340.3928340.960.39

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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