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- PDB-8jzx: SLC15A4 inhibitor complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8jzx
タイトルSLC15A4 inhibitor complex
要素SLC15A4-ALFA tag-SLC15A4-twin strep tag fusion protein
キーワードPROTEIN TRANSPORT/INHIBITOR / endolysosomal transporter / PROTEIN TRANSPORT-INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


histidine transport / mast cell homeostasis / L-histidine transmembrane export from vacuole / peptidoglycan transmembrane transporter activity / L-histidine transmembrane transporter activity / Proton/oligopeptide cotransporters / positive regulation of toll-like receptor 8 signaling pathway / positive regulation of toll-like receptor 7 signaling pathway / peptidoglycan transport / regulation of isotype switching to IgG isotypes ...histidine transport / mast cell homeostasis / L-histidine transmembrane export from vacuole / peptidoglycan transmembrane transporter activity / L-histidine transmembrane transporter activity / Proton/oligopeptide cotransporters / positive regulation of toll-like receptor 8 signaling pathway / positive regulation of toll-like receptor 7 signaling pathway / peptidoglycan transport / regulation of isotype switching to IgG isotypes / SLC15A4:TASL-dependent IRF5 activation / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 1 signaling pathway / dipeptide import across plasma membrane / positive regulation of toll-like receptor 9 signaling pathway / peptide:proton symporter activity / dipeptide transmembrane transporter activity / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 signaling pathway / regulation of nucleotide-binding domain, leucine rich repeat containing receptor signaling pathway / endolysosome membrane / positive regulation of innate immune response / specific granule membrane / monoatomic ion transport / protein transport / early endosome membrane / innate immune response / lysosomal membrane / Neutrophil degranulation / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
PTR2 family proton/oligopeptide symporters signature 2. / PTR2 family proton/oligopeptide symporter, conserved site / Proton-dependent oligopeptide transporter family / POT family / MFS transporter superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / Chem-Q09 / Solute carrier family 15 member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Zhang, S.S. / Chen, X.D. / Xie, M.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)21532004, 31570733 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: A conformation-locking inhibitor of SLC15A4 with TASL proteostatic anti-inflammatory activity.
著者: Andras Boeszoermenyi / Léa Bernaleau / Xudong Chen / Felix Kartnig / Min Xie / Haobo Zhang / Sensen Zhang / Maeva Delacrétaz / Anna Koren / Ann-Katrin Hopp / Vojtech Dvorak / Stefan Kubicek ...著者: Andras Boeszoermenyi / Léa Bernaleau / Xudong Chen / Felix Kartnig / Min Xie / Haobo Zhang / Sensen Zhang / Maeva Delacrétaz / Anna Koren / Ann-Katrin Hopp / Vojtech Dvorak / Stefan Kubicek / Daniel Aletaha / Maojun Yang / Manuele Rebsamen / Leonhard X Heinz / Giulio Superti-Furga /
要旨: Dysregulation of pathogen-recognition pathways of the innate immune system is associated with multiple autoimmune disorders. Due to the intricacies of the molecular network involved, the ...Dysregulation of pathogen-recognition pathways of the innate immune system is associated with multiple autoimmune disorders. Due to the intricacies of the molecular network involved, the identification of pathway- and disease-specific therapeutics has been challenging. Using a phenotypic assay monitoring the degradation of the immune adapter TASL, we identify feeblin, a chemical entity which inhibits the nucleic acid-sensing TLR7/8 pathway activating IRF5 by disrupting the SLC15A4-TASL adapter module. A high-resolution cryo-EM structure of feeblin with SLC15A4 reveals that the inhibitor binds a lysosomal outward-open conformation incompatible with TASL binding on the cytoplasmic side, leading to degradation of TASL. This mechanism of action exploits a conformational switch and converts a target-binding event into proteostatic regulation of the effector protein TASL, interrupting the TLR7/8-IRF5 signaling pathway and preventing downstream proinflammatory responses. Considering that all components involved have been genetically associated with systemic lupus erythematosus and that feeblin blocks responses in disease-relevant human immune cells from patients, the study represents a proof-of-concept for the development of therapeutics against this disease.
履歴
登録2023年7月6日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02023年9月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.12023年11月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
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改定 2.02023年12月13日Group: Advisory / Atomic model ...Advisory / Atomic model / Data collection / Database references / Derived calculations / Polymer sequence / Source and taxonomy / Structure summary
カテゴリ: atom_site / entity ...atom_site / entity / entity_name_com / entity_poly / entity_poly_seq / entity_src_gen / pdbx_nonpoly_scheme / pdbx_poly_seq_scheme / pdbx_struct_sheet_hbond / pdbx_unobs_or_zero_occ_residues / pdbx_validate_close_contact / struct_conf / struct_conn / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif / struct_sheet_range
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改定 2.12024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 2.22025年5月28日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Source and taxonomy / Structure summary
カテゴリ: em_admin / entity ...em_admin / entity / entity_src_gen / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif
Item: _em_admin.last_update / _entity.details / _entity.pdbx_description
改定 1.12025年5月28日Data content type: EM metadata
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Group: Database references / Experimental summary ...Database references / Experimental summary / Source and taxonomy / Structure summary
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
カテゴリ: em_admin / entity ...em_admin / entity / entity_src_gen / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif
Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata
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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: SLC15A4-ALFA tag-SLC15A4-twin strep tag fusion protein
B: SLC15A4-ALFA tag-SLC15A4-twin strep tag fusion protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)127,40110
ポリマ－124,5482
非ポリマー2,8528
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 SLC15A4-ALFA tag-SLC15A4-twin strep tag fusion protein


分子量: 62274.246 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: SLC15A4 (1-252 residues) + ALFA tag (SRLEEELRRRLTE) + SLC15A4(304-577 resides)+ twin-strep tag sequence
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) synthetic construct (人工物)
遺伝子: SLC15A4 / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q8N697
#2: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
#3: 化合物
ChemComp-CLR / CHOLESTEROL


分子量: 386.654 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#4: 化合物 ChemComp-Q09 / 2-(4-ethoxyphenyl)-N-[3-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]propyl]quinoline-4-carboxamide


分子量: 431.570 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H33N3O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: endolysosomal transporter / タイプ: ORGANELLE OR CELLULAR COMPONENT / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.2
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 12000 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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