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- PDB-8g6e: Structure of the Plasmodium falciparum 20S proteasome complexed w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8g6e
タイトルStructure of the Plasmodium falciparum 20S proteasome complexed with inhibitor TDI-8304
要素(Proteasome subunit ...) x 14
キーワードHYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / proteasome / inhibitor / 20S / HYDROLASE / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature ...Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-YRE / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type-2 / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6 / Proteasome subunit alpha type-6 / Proteasome subunit alpha type-3 ...Chem-YRE / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type-2 / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6 / Proteasome subunit alpha type-6 / Proteasome subunit alpha type-3 / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-1 / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type
類似検索 - 構成要素
生物種Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.18 Å
データ登録者Hsu, H.-C. / Li, H.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)AI143714 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Structures revealing mechanisms of resistance and collateral sensitivity of Plasmodium falciparum to proteasome inhibitors.
著者: Hao-Chi Hsu / Daqiang Li / Wenhu Zhan / Jianxiang Ye / Yi Jing Liu / Annie Leung / Junling Qin / Benigno Crespo / Francisco-Javier Gamo / Hao Zhang / Liwang Cui / Alison Roth / Laura A ...著者: Hao-Chi Hsu / Daqiang Li / Wenhu Zhan / Jianxiang Ye / Yi Jing Liu / Annie Leung / Junling Qin / Benigno Crespo / Francisco-Javier Gamo / Hao Zhang / Liwang Cui / Alison Roth / Laura A Kirkman / Huilin Li / Gang Lin /
要旨: The proteasome of the malaria parasite Plasmodium falciparum (Pf20S) is an advantageous drug target because its inhibition kills P. falciparum in multiple stages of its life cycle and synergizes with ...The proteasome of the malaria parasite Plasmodium falciparum (Pf20S) is an advantageous drug target because its inhibition kills P. falciparum in multiple stages of its life cycle and synergizes with artemisinins. We recently developed a macrocyclic peptide, TDI-8304, that is highly selective for Pf20S over human proteasomes and is potent in vitro and in vivo against P. falciparum. A mutation in the Pf20S β6 subunit, A117D, confers resistance to TDI-8304, yet enhances both enzyme inhibition and anti-parasite activity of a tripeptide vinyl sulfone β2 inhibitor, WLW-vs. Here we present the high-resolution cryo-EM structures of Pf20S with TDI-8304, of human constitutive proteasome with TDI-8304, and of Pf20Sβ6 with WLW-vs that give insights into the species selectivity of TDI-8304, resistance to it, and the collateral sensitivity associated with resistance, including that TDI-8304 binds β2 and β5 in wild type Pf20S as well as WLW-vs binds β2 and β5 in Pf20Sβ6. We further show that TDI-8304 kills P. falciparum as quickly as chloroquine and artemisinin and is active against P. cynomolgi at the liver stage. This increases interest in using these structures to facilitate the development of Pf20S inhibitors that target multiple proteasome subunits and limit the emergence of resistance.
履歴
登録2023年2月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年12月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月3日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Proteasome subunit alpha type-6
B: Proteasome subunit alpha type-2
C: Proteasome subunit alpha type
D: Proteasome subunit alpha type
E: Proteasome subunit alpha type
F: Proteasome subunit alpha type-1
G: Proteasome subunit alpha type-3
H: Proteasome subunit beta type-6
I: Proteasome subunit beta
J: Proteasome subunit beta
K: Proteasome subunit beta
L: Proteasome subunit beta
M: Proteasome subunit beta
N: Proteasome subunit beta
O: Proteasome subunit alpha type-6
P: Proteasome subunit alpha type-2
Q: Proteasome subunit alpha type
R: Proteasome subunit alpha type
S: Proteasome subunit alpha type
T: Proteasome subunit alpha type-1
U: Proteasome subunit alpha type-3
V: Proteasome subunit beta type-6
W: Proteasome subunit beta
X: Proteasome subunit beta
Y: Proteasome subunit beta
Z: Proteasome subunit beta
a: Proteasome subunit beta
b: Proteasome subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)766,21934
ポリマ－762,63228
非ポリマー3,5866
水3,927218
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Proteasome subunit ... , 14種, 28分子 AOBPCQDRESFTGUHVIWJXKYLZMaNb

#1: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-6


分子量: 29531.656 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7JVP8
#2: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-2


分子量: 26556.391 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: A0A2I0BQ13
#3: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27977.664 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7KN95
#4: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27263.285 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: A0A2I0BS43
#5: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 28417.367 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: A0A2I0BP34
#6: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-1


分子量: 28742.584 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7K5W7
#7: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-3


分子量: 29324.295 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7K040
#8: タンパク質 Proteasome subunit beta type-6


分子量: 29143.936 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7JUG8
#9: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 25104.885 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7K1J4
#10: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24533.131 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: A0A2I0BXS0
#11: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22889.105 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7JKG5
#12: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 23620.646 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7K6A8
#13: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 27301.203 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: A0A2I0BU46
#14: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 30909.893 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
参照: UniProt: W7K6I2

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非ポリマー , 2種, 224分子

#15: 化合物
ChemComp-YRE / (7S,10S,13S)-N-cyclopentyl-10-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-9,12-dioxo-13-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-oxa-8,11-diazabicyclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-triene-7-carboxamide


分子量: 597.745 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C32H47N5O6 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#16: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 218 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Plasmodium falciparum 20S proteasome complexed with inhibitor TDI-8304
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#14 / 由来: NATURAL
分子量値: 0.7 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Plasmodium falciparum NF54 (マラリア病原虫)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMTris1
2100 mMKClKCl1
35 mMMgCl2MgCl21
41 mMDTT1
52 %DMF1
試料濃度: 0.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 279 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1300 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 1.5 sec. / 電子線照射量: 66 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 29343
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV
画像スキャン横: 11520 / 縦: 8184

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC2.8粒子像選択
2SerialEM画像取得
4CTFFIND4CTF補正
7UCSF Chimera1.14モデルフィッティング
9cryoSPARC初期オイラー角割当
11cryoSPARC2.8分類
12RELION3３次元再構成
19PHENIX4788モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 657066
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.18 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 305581 / アルゴリズム: BACK PROJECTION / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 21.44 / プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 6MUW

6muw


Accession code: 6MUW / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00553134
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.49871766
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.1487262
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0458000
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0039148

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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