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- PDB-7tyt: Cryo-EM structure of the pancreatic ATP-sensitive potassium chann... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7tyt
タイトルCryo-EM structure of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel bound to ATP and repaglinide with Kir6.2-CTD in the down conformation
要素
  • ATP-binding cassette sub-family C member 8
  • ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / KATP channel (ATP感受性カリウムチャネル) / SUR1 / Kir6.2 / repaglinide (レパグリニド) / RPG / sulfonylurea receptor / potassium transport
機能・相同性
機能・相同性情報


Regulation of insulin secretion / ATP感受性カリウムチャネル / ABC-family proteins mediated transport / response to resveratrol / ATP-activated inward rectifier potassium channel activity / ventricular cardiac muscle tissue development / inward rectifying potassium channel / cell body fiber / sulfonylurea receptor activity / CAMKK-AMPK signaling cascade ...Regulation of insulin secretion / ATP感受性カリウムチャネル / ABC-family proteins mediated transport / response to resveratrol / ATP-activated inward rectifier potassium channel activity / ventricular cardiac muscle tissue development / inward rectifying potassium channel / cell body fiber / sulfonylurea receptor activity / CAMKK-AMPK signaling cascade / voltage-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / inward rectifier potassium channel activity / ATPase-coupled monoatomic cation transmembrane transporter activity / nervous system process / regulation of monoatomic ion transmembrane transport / inorganic cation transmembrane transport / ankyrin binding / 活動電位 / Ion homeostasis / response to ATP / response to testosterone / potassium ion import across plasma membrane / voltage-gated potassium channel activity / potassium channel activity / regulation of insulin secretion / 介在板 / axolemma / negative regulation of insulin secretion / ABC-type transporter activity / potassium ion transmembrane transport / 横行小管 / heat shock protein binding / acrosomal vesicle / regulation of membrane potential / response to ischemia / determination of adult lifespan / cellular response to glucose stimulus / positive regulation of protein localization to plasma membrane / potassium ion transport / 筋鞘 / cellular response to nicotine / glucose metabolic process / response to estradiol / 核膜 / presynaptic membrane / cellular response to tumor necrosis factor / transmembrane transporter binding / response to hypoxia / エンドソーム / response to xenobiotic stimulus / neuronal cell body / glutamatergic synapse / apoptotic process / ATP hydrolysis activity / ATP binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Potassium channel, inwardly rectifying, Kir6.2 / ATP-binding cassette subfamily C member 8 / Sulphonylurea receptor / Potassium channel, inwardly rectifying, transmembrane domain / Inward rectifier potassium channel transmembrane domain / Potassium channel, inwardly rectifying, Kir, cytoplasmic / Potassium channel, inwardly rectifying, Kir / Inward rectifier potassium channel, C-terminal / Inward rectifier potassium channel C-terminal domain / ABC transporter transmembrane region ...Potassium channel, inwardly rectifying, Kir6.2 / ATP-binding cassette subfamily C member 8 / Sulphonylurea receptor / Potassium channel, inwardly rectifying, transmembrane domain / Inward rectifier potassium channel transmembrane domain / Potassium channel, inwardly rectifying, Kir, cytoplasmic / Potassium channel, inwardly rectifying, Kir / Inward rectifier potassium channel, C-terminal / Inward rectifier potassium channel C-terminal domain / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / Immunoglobulin E-set / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / レパグリニド / : / Chem-P5S / Chem-POV / ホスファチジルエタノールアミン / ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 / ATP-binding cassette sub-family C member 8
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
Cricetus cricetus (クロハラハムスクー)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Shyng, S.L. / Sung, M.W. / Driggers, C.M.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK)R01 DK066485-13 (PI: Shyng) 米国
引用
ジャーナル: J Mol Biol / 年: 2022
タイトル: Ligand-mediated Structural Dynamics of a Mammalian Pancreatic K Channel.
著者: Min Woo Sung / Camden M Driggers / Barmak Mostofian / John D Russo / Bruce L Patton / Daniel M Zuckerman / Show-Ling Shyng /
要旨: Regulation of pancreatic K channels involves orchestrated interactions of their subunits, Kir6.2 and SUR1, and ligands. Previously we reported K channel cryo-EM structures in the presence and absence ...Regulation of pancreatic K channels involves orchestrated interactions of their subunits, Kir6.2 and SUR1, and ligands. Previously we reported K channel cryo-EM structures in the presence and absence of pharmacological inhibitors and ATP, focusing on the mechanisms by which inhibitors act as pharmacological chaperones of K channels (Martin et al., 2019). Here we analyzed the same cryo-EM datasets with a focus on channel conformational dynamics to elucidate structural correlates pertinent to ligand interactions and channel gating. We found pharmacological inhibitors and ATP enrich a channel conformation in which the Kir6.2 cytoplasmic domain is closely associated with the transmembrane domain, while depleting one where the Kir6.2 cytoplasmic domain is extended away into the cytoplasm. This conformational change remodels a network of intra- and inter-subunit interactions as well as the ATP and PIP binding pockets. The structures resolved key contacts between the distal N-terminus of Kir6.2 and SUR1's ABC module involving residues implicated in channel function and showed a SUR1 residue, K134, participates in PIP binding. Molecular dynamics simulations revealed two Kir6.2 residues, K39 and R54, that mediate both ATP and PIP binding, suggesting a mechanism for competitive gating by ATP and PIP.
#1: ジャーナル: Elife / 年: 2019
タイトル: Mechanism of pharmacochaperoning in a mammalian K channel revealed by cryo-EM.
著者: Gregory M Martin / Min Woo Sung / Zhongying Yang / Laura M Innes / Balamurugan Kandasamy / Larry L David / Craig Yoshioka / Show-Ling Shyng /
要旨: ATP-sensitive potassium (K) channels composed of a pore-forming Kir6.2 potassium channel and a regulatory ABC transporter sulfonylurea receptor 1 (SUR1) regulate insulin secretion in pancreatic β- ...ATP-sensitive potassium (K) channels composed of a pore-forming Kir6.2 potassium channel and a regulatory ABC transporter sulfonylurea receptor 1 (SUR1) regulate insulin secretion in pancreatic β-cells to maintain glucose homeostasis. Mutations that impair channel folding or assembly prevent cell surface expression and cause congenital hyperinsulinism. Structurally diverse K inhibitors are known to act as pharmacochaperones to correct mutant channel expression, but the mechanism is unknown. Here, we compare cryoEM structures of a mammalian K channel bound to pharmacochaperones glibenclamide, repaglinide, and carbamazepine. We found all three drugs bind within a common pocket in SUR1. Further, we found the N-terminus of Kir6.2 inserted within the central cavity of the SUR1 ABC core, adjacent the drug binding pocket. The findings reveal a common mechanism by which diverse compounds stabilize the Kir6.2 N-terminus within SUR1's ABC core, allowing it to act as a firm 'handle' for the assembly of metastable mutant SUR1-Kir6.2 complexes.
履歴
登録2022年2月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年8月31日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年9月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.title / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11
B: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11
C: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11
D: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11
E: ATP-binding cassette sub-family C member 8
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)365,22126
ポリマ－351,9815
非ポリマー13,24121
水0
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 5分子 ABCDE

#1: タンパク質
ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 / BIR / Inward rectifier K(+) channel Kir6.2 / Potassium channel / inwardly rectifying subfamily J member 11


分子量: 43661.762 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Kcnj11 / 細胞株 (発現宿主): INS - 1 CELLS CLONE 832/13 / 発現宿主: Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 参照: UniProt: P70673
#2: タンパク質 ATP-binding cassette sub-family C member 8 / SUR1 / Sulfonylurea receptor 1


分子量: 177333.578 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Cricetus cricetus (クロハラハムスクー)
遺伝子: ABCC8, SUR / 細胞株 (発現宿主): INS - 1 CELLS CLONE 832/13 / 発現宿主: Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 参照: UniProt: Q09427

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糖 , 1種, 1分子

#3: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharideオリゴ糖 / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE

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非ポリマー , 6種, 20分子

#4: 化合物
ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / アデノシン三リン酸


分子量: 507.181 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM
#5: 化合物 ChemComp-K / POTASSIUM ION / カリウムカチオン


分子量: 39.098 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: K
#6: 化合物
ChemComp-POV / (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / POPC / POホスファチジルコリン


分子量: 760.076 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C42H82NO8P / コメント: リン脂質*YM
#7: 化合物 ChemComp-P5S / O-[(R)-{[(2R)-2,3-bis(octadecanoyloxy)propyl]oxy}(hydroxy)phosphoryl]-L-serine / phosphatidyl serine / O-(1-O,2-O-ジステアロイル-L-グリセロ-3-ホスホ)セリン / ホスファチジルセリン


分子量: 792.075 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C42H82NO10P
#8: 化合物
ChemComp-PTY / PHOSPHATIDYLETHANOLAMINE / ホスファチジルエタノールアミン


分子量: 734.039 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C40H80NO8P / コメント: リン脂質*YM
#9: 化合物 ChemComp-BJX / Repaglinide / 2-ethoxy-4-[2-({(1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzoic acid / レパグリニド / レパグリニド


分子量: 452.586 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H36N2O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来詳細
1KATP-RPG-ATP-CTDdownCOMPLEX#1-#20MULTIPLE SOURCES
2Kir6.2COMPLEX#11RECOMBINANTAdenovirus-based infection of INS-1 cells
3SUR1ABCC8COMPLEX#21RECOMBINANTAdenovirus-based infection of INS-1 cells
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
22Cricetus cricetus (クロハラハムスクー)10034
41Cricetus cricetus (クロハラハムスクー)10034
51Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116
33Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID細胞
22Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116INS-1 cells
33Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116INS - 1 cells clone 832/13
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
撮影電子線照射量: 40 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
phenix.real_space_refine1.20.1_4487精密化
PHENIX1.20.1_4487精密化
EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
7Cootモデルフィッティング
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 36042 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築
IDPDB-IDPDB chain-ID 3D fitting-ID
16BAA

6baa

A1
26BAA

6baa

B1
36BAA

6baa

C1
46BAA

6baa

D1
56PZ9

6pz9

E1
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 53.08 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.003520779
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.508828401
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04293431
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00393507
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d15.42786839

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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