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万見
- PDB-6td5: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE40... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6td5
タイトルLeishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE408 and bortezomib
要素
  • (Proteasome endopeptidase ...) x 2
  • (Proteasome subunit ...) x 12
キーワードHYDROLASE / Proteasome complex / inhibitor / peptidase
機能・相同性
機能・相同性情報


phosphoenolpyruvate carboxykinase activity / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / gluconeogenesis / ubiquitin-dependent protein catabolic process ...phosphoenolpyruvate carboxykinase activity / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / gluconeogenesis / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / hydrolase activity / protein kinase activity / protein phosphorylation / ATP binding / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 3 / Proteasome subunit beta Pre3 / Proteasome subunit alpha2 / Proteasome subunit alpha4 / Proteasome subunit beta 1 / Phosphoenolpyruvate carboxykinase, N-terminal / Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit ...Proteasome subunit alpha 3 / Proteasome subunit beta Pre3 / Proteasome subunit alpha2 / Proteasome subunit alpha4 / Proteasome subunit beta 1 / Phosphoenolpyruvate carboxykinase, N-terminal / Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-BO2 / Chem-N2E / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta ...Chem-BO2 / Chem-N2E / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit family protein / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit family protein / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type
類似検索 - 構成要素
生物種Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Srinivas, H.
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2020
タイトル: Discovery and Characterization of Clinical Candidate LXE408 as a Kinetoplastid-Selective Proteasome Inhibitor for the Treatment of Leishmaniases.
著者: Advait Nagle / Agnes Biggart / Celine Be / Honnappa Srinivas / Andreas Hein / Diana Caridha / Richard J Sciotti / Brandon Pybus / Mara Kreishman-Deitrick / Badry Bursulaya / Yin H Lai / Mu- ...著者: Advait Nagle / Agnes Biggart / Celine Be / Honnappa Srinivas / Andreas Hein / Diana Caridha / Richard J Sciotti / Brandon Pybus / Mara Kreishman-Deitrick / Badry Bursulaya / Yin H Lai / Mu-Yun Gao / Fang Liang / Casey J N Mathison / Xiaodong Liu / Vince Yeh / Jeffrey Smith / Isabelle Lerario / Yongping Xie / Donatella Chianelli / Michael Gibney / Ashley Berman / Yen-Liang Chen / Jan Jiricek / Lauren C Davis / Xianzhong Liu / Jaime Ballard / Shilpi Khare / Fabian Kurt Eggimann / Alexandre Luneau / Todd Groessl / Michael Shapiro / Wendy Richmond / Kevin Johnson / Patrick J Rudewicz / Srinivasa P S Rao / Christopher Thompson / Tove Tuntland / Glen Spraggon / Richard J Glynne / Frantisek Supek / Christian Wiesmann / Valentina Molteni /
要旨: Visceral leishmaniasis is responsible for up to 30,000 deaths every year. Current treatments have shortcomings that include toxicity and variable efficacy across endemic regions. Previously, we ...Visceral leishmaniasis is responsible for up to 30,000 deaths every year. Current treatments have shortcomings that include toxicity and variable efficacy across endemic regions. Previously, we reported the discovery of GNF6702, a selective inhibitor of the kinetoplastid proteasome, which cleared parasites in murine models of leishmaniasis, Chagas disease, and human African trypanosomiasis. Here, we describe the discovery and characterization of LXE408, a structurally related kinetoplastid-selective proteasome inhibitor currently in Phase 1 human clinical trials. Furthermore, we present high-resolution cryo-EM structures of the proteasome in complex with LXE408, which provides a compelling explanation for the noncompetitive mode of binding of this novel class of inhibitors of the kinetoplastid proteasome.
履歴
登録2019年11月7日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年8月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年9月2日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22020年10月21日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-10463
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Proteasome subunit alpha type
B: Proteasome subunit alpha type
C: Proteasome subunit alpha type
D: Proteasome endopeptidase complex
E: Proteasome subunit alpha type
F: Proteasome subunit alpha type
G: Proteasome endopeptidase complex
H: Proteasome subunit beta
I: Proteasome subunit beta
J: Proteasome subunit beta
K: Proteasome subunit family protein
L: Proteasome subunit beta
M: Proteasome subunit beta
N: Proteasome subunit beta
a: Proteasome subunit alpha type
b: Proteasome subunit alpha type
c: Proteasome subunit alpha type
d: Proteasome endopeptidase complex
e: Proteasome subunit alpha type
f: Proteasome subunit alpha type
g: Proteasome endopeptidase complex
h: Proteasome subunit beta
i: Proteasome subunit beta
j: Proteasome subunit beta
k: Proteasome subunit family protein
l: Proteasome subunit beta
m: Proteasome subunit beta
n: Proteasome subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)810,59936
ポリマ－807,40728
非ポリマー3,1928
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area127000 Å2
ΔGint-403 kcal/mol
Surface area220250 Å2
手法PISA

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要素

-
Proteasome subunit ... , 12種, 24分子 AaBbCcEeFfHhIiJjKkLlMmNn

#1: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27178.107 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: Pa, CGC20_14335, CGC21_7870, LdCL_350054100 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: Q9UAB4*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#2: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 25179.559 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_21935, CGC21_34645, LdCL_210026400 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3Q8IB07*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#3: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 32321.438 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC21_4565, LdCL_140008100 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A504Y5E1*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#5: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 38312.316 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_21875, CGC21_34705, LdCL_210027700 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3Q8IC41*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#6: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 47978.633 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_29090, CGC21_13150 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A504XQ80*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#8: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24426.352 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_24015, CGC21_10040 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A504X6A3*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#9: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24377.994 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_14810, CGC21_7390, LdCL_350043900 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3Q8IVH0*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#10: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22470.887 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_14015, CGC21_21605, LdCL_280006000 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3S7X127*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#11: タンパク質 Proteasome subunit family protein


分子量: 23065.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC21_12505 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A504XH29*PLUS
#12: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22565.420 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_29060, CGC21_13180, LdCL_360022800 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3Q8IIY4*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#13: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 37676.910 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_20280, CGC21_24485, LdCL_060006300 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3S7WPD8*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#14: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24737.232 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC21_27345, CGC21_27360, LdCL_340051000, LdCL_340051300
発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3Q8IIL6*PLUS, proteasome endopeptidase complex

-
Proteasome endopeptidase ... , 2種, 4分子 DdGg

#4: タンパク質 Proteasome endopeptidase complex


分子量: 27821.605 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC21_1080 / 発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A504XWY9*PLUS, proteasome endopeptidase complex
#7: タンパク質 Proteasome endopeptidase complex


分子量: 25591.826 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
遺伝子: CGC20_1425, CGC20_33255, CGC21_31345, LdCL_270006800
発現宿主: Leishmania tarentolae (真核生物)
参照: UniProt: A0A3S5H7H2*PLUS, proteasome endopeptidase complex

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非ポリマー , 2種, 8分子

#15: 化合物
ChemComp-BO2 / N-[(1R)-1-(DIHYDROXYBORYL)-3-METHYLBUTYL]-N-(PYRAZIN-2-YLCARBONYL)-L-PHENYLALANINAMIDE / BORTEZOMIB / ボルテゾミブ


分子量: 384.237 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H25BN4O4 / コメント: 薬剤, 抗がん剤*YM
#16: 化合物 ChemComp-N2E / ~{N}-[4-fluoranyl-3-[6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide


分子量: 443.433 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H18FN7O2

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE408 and bortezomib
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#14 / 由来: NATURAL
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア)
由来(組換発現)生物種: Leishmania tarentolae (真核生物)
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 1 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: NONE
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 127000 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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