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- EMDB-53259: Inward-open structure of human GABA transporter 3 bound to select... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-53259
タイトルInward-open structure of human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP
マップデータcryo-EM map
試料
  • 複合体: Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP
    • タンパク質・ペプチド: Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3
  • リガンド: (2S, 2'R)-2-hydroxy-2-(1-((E)-4,4,4-tris(4-methoxyphenyl)but-2-en-1-yl)pyrrolidin-2'-yl)acetic acid
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: water
キーワードTransport protein / SLC6A11 / neurotransmitter/sodium symporter / Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3 / GAT3 / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


gamma-aminobutyric acid reuptake / Reuptake of GABA / monocarboxylic acid transmembrane transporter activity / monocarboxylic acid transport / Creatine metabolism / taurine:sodium symporter activity / gamma-aminobutyric acid:sodium:chloride symporter activity / SLC-mediated transport of neurotransmitters / amino acid binding / amino acid transport ...gamma-aminobutyric acid reuptake / Reuptake of GABA / monocarboxylic acid transmembrane transporter activity / monocarboxylic acid transport / Creatine metabolism / taurine:sodium symporter activity / gamma-aminobutyric acid:sodium:chloride symporter activity / SLC-mediated transport of neurotransmitters / amino acid binding / amino acid transport / cell projection / sodium ion transmembrane transport / GABA-ergic synapse / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / response to xenobiotic stimulus / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, GABA, GAT-3 / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Mortensen JS / Bavo F / Jensen MH / Pedersen APS / Storm JP / Pape T / Frolund B / Wellendorph P / Shahsavar A
資金援助 デンマーク, 4件
OrganizationGrant number国
LundbeckfondenR368-2021-522 デンマーク
Novo Nordisk FoundationNNF21OC0067835 デンマーク
Novo Nordisk FoundationNFF20OC0065017 デンマーク
Other government1026-00335B デンマーク
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2026
タイトル: Structural basis for selective inhibition of human GABA transporter GAT3.
著者: Jonas Sigurd Mortensen / Francesco Bavo / Malene Hall Jensen / Alexander Peder Smiszek Pedersen / Julian Philipp Storm / Tillmann Pape / Bente Frølund / Petrine Wellendorph / Azadeh Shahsavar /
要旨: The astrocytic γ-aminobutyric acid (GABA) transporter, GAT3, is essential for terminating GABAergic signaling in the central nervous system. Selective inhibition of GAT3 offers a potential strategy ...The astrocytic γ-aminobutyric acid (GABA) transporter, GAT3, is essential for terminating GABAergic signaling in the central nervous system. Selective inhibition of GAT3 offers a potential strategy for elevating extracellular GABA levels for the treatment of neurological disorders including epilepsy. However, few potent and selective GAT3 inhibitors have been developed, and their mechanisms of inhibition remain poorly understood. Here, we present the cryo-electron microscopy structures of full-length, wild-type human GAT3, hGAT3, bound to a selective inhibitor, to substrate GABA, or in substrate-free state. hGAT3 bound to the inhibitor or in the substrate-free state exhibits an inward-open conformation. The inhibitor binds within the intracellular permeation pathway, positioned between transmembrane helices 1, 2, 3, 6, 7, and 8. The GABA-bound hGAT3 is captured in an inward-occluded state, revealing the ion coordination and substrate recognition network, including a cation-π interaction between GABA's γ-amino group and a phenylalanine residue in transmembrane helix 6. Our data reveal the molecular determinants for the inhibitor selectivity, and the mode of substrate binding and transport inhibition, providing blueprints for the rational design of next-generation selective GAT3 inhibitors.
履歴
登録2025年3月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2026年2月18日-
マップ公開2026年2月18日-
更新2026年3月4日-
現状2026年3月4日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_53259.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_53259.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈cryo-EM map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.73 Å/pix.
x 320 pix.
= 233.28 Å		0.73 Å/pix.
x 320 pix.
= 233.28 Å		0.73 Å/pix.
x 320 pix.
= 233.28 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.729 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0635
最小 - 最大-0.4366391 - 0.5899139
平均 (標準偏差)0.000021864325 (±0.013676167)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 233.28 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_53259_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_53259_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP

全体名称: Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP
要素
  • 複合体: Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP
    • タンパク質・ペプチド: Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3
  • リガンド: (2S, 2'R)-2-hydroxy-2-(1-((E)-4,4,4-tris(4-methoxyphenyl)but-2-en-1-yl)pyrrolidin-2'-yl)acetic acid
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP

超分子名称: Human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 70 KDa

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分子 #1: Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3

分子名称: Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 70.660438 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MTAEKALPLG NGKAAEEARE SEAPGGGCSS GGAAPARHPR VKRDKAVHER GHWNNKVEFV LSVAGEIIGL GNVWRFPYLC YKNGGGAFL IPYVVFFICC GIPVFFLETA LGQFTSEGGI TCWRKVCPLF EGIGYATQVI EAHLNVYYII ILAWAIFYLS N CFTTELPW ...文字列:
MTAEKALPLG NGKAAEEARE SEAPGGGCSS GGAAPARHPR VKRDKAVHER GHWNNKVEFV LSVAGEIIGL GNVWRFPYLC YKNGGGAFL IPYVVFFICC GIPVFFLETA LGQFTSEGGI TCWRKVCPLF EGIGYATQVI EAHLNVYYII ILAWAIFYLS N CFTTELPW ATCGHEWNTE NCVEFQKLNV SNYSHVSLQN ATSPVMEFWE HRVLAISDGI EHIGNLRWEL ALCLLAAWTI CY FCIWKGT KSTGKVVYVT ATFPYIMLLI LLIRGVTLPG ASEGIKFYLY PDLSRLSDPQ VWVDAGTQIF FSYAICLGCL TAL GSYNNY NNNCYRDCIM LCCLNSGTSF VAGFAIFSVL GFMAYEQGVP IAEVAESGPG LAFIAYPKAV TMMPLSPLWA TLFF MMLIF LGLDSQFVCV ESLVTAVVDM YPKVFRRGYR RELLILALSV ISYFLGLVML TEGGMYIFQL FDSYAASGMC LLFVA IFEC ICIGWVYGSN RFYDNIEDMI GYRPPSLIKW CWMIMTPGIC AGIFIFFLIK YKPLKYNNIY TYPAWGYGIG WLMALS SML CIPLWICITV WKTEGTLPEK LQKLTTPSTD LKMRGKLGVS PRMVTVNDCD AKLKSDGTIA AITEKETHF

UniProtKB: Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3

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分子 #2: (2S, 2'R)-2-hydroxy-2-(1-((E)-4,4,4-tris(4-methoxyphenyl)but-2-en...

分子名称: (2S, 2'R)-2-hydroxy-2-(1-((E)-4,4,4-tris(4-methoxyphenyl)but-2-en-1-yl)pyrrolidin-2'-yl)acetic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1I87
分子量理論値: 517.613 Da

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分子 #3: CHLORIDE ION

分子名称: CHLORIDE ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: CL
分子量理論値: 35.453 Da

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分子 #4: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 7 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: Quantifoil / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 180 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 44460 / 平均露光時間: 3.3 sec. / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: AF-P48066-F1-v4
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.6.2) / 使用した粒子像数: 139776
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

1-v4


Chain - Source name: AlphaFold / Chain - Initial model type: in silico model
得られたモデル

PDB-9qo8:
Inward-open structure of human GABA transporter 3 bound to selective inhibitor SR-THAP

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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