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万見
- EMDB-49361: Structure of the cross-HLA supertype antibody R302 bound to a cla... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-49361
タイトルStructure of the cross-HLA supertype antibody R302 bound to a class I MHC presenting a divarasib-modified KRAS-G12C peptide on HLA-A*02
マップデータ
試料
  • 複合体: Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C peptide (5-14) presented by class I MHC having HLA-A*02:01
    • タンパク質・ペプチド: MHC class I antigen
    • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulin
    • タンパク質・ペプチド: GTPase KRas
    • タンパク質・ペプチド: R302 Fab light chain
    • タンパク質・ペプチド: R302 Fab heavy chain
  • リガンド: 1-{(3S)-4-[(7M)-7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl}propan-1-one
キーワードAntibody / Cancer-neoantigen / complex / PROTEIN BINDING
機能・相同性
機能・相同性情報


antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I / response to mineralocorticoid / GMP binding / LRR domain binding / response to gravity / myoblast proliferation / cardiac muscle cell proliferation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells ...antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I / response to mineralocorticoid / GMP binding / LRR domain binding / response to gravity / myoblast proliferation / cardiac muscle cell proliferation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / GTPase complex / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / protein phosphatase type 1 complex / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / negative regulation of programmed cell death / serine/threonine protein kinase complex / SHC-related events triggered by IGF1R / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / positive regulation of Ras protein signal transduction / response to isolation stress / SHC-mediated cascade:FGFR2 / SHC-mediated cascade:FGFR4 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / Signaling by FGFR4 in disease / Signaling by CSF3 (G-CSF) / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / p38MAPK events / FRS-mediated FGFR1 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / Tie2 Signaling / Signaling by FGFR2 in disease / GRB2 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / SHC1 events in EGFR signaling / FLT3 Signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FGFR1 in disease / NCAM signaling for neurite out-growth / liver development / CD209 (DC-SIGN) signaling / positive regulation of TOR signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / response to glucocorticoid / Insulin receptor signalling cascade / SHC1 events in ERBB2 signaling / regulation of natural killer cell mediated immunity / early endosome lumen / Nef mediated downregulation of MHC class I complex cell surface expression / DAP12 interactions / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / Endosomal/Vacuolar pathway / canonical NF-kappaB signal transduction / VEGFR2 mediated cell proliferation / small monomeric GTPase / Antigen Presentation: Folding, assembly and peptide loading of class I MHC / endomembrane system / FCERI mediated MAPK activation / lumenal side of endoplasmic reticulum membrane / female pregnancy / regulation of iron ion transport / negative regulation of iron ion transport / negative regulation of forebrain neuron differentiation / antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class Ib / MHC class Ib protein complex / peptide antigen assembly with MHC class I protein complex / ER to Golgi transport vesicle membrane / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / HFE-transferrin receptor complex / MHC class I peptide loading complex / transferrin transport / negative regulation of receptor-mediated endocytosis / cellular response to iron ion / positive regulation of T cell cytokine production / Constitutive Signaling by EGFRvIII / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I / Signaling by SCF-KIT / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Signaling by ERBB2 ECD mutants / peptide antigen assembly with MHC class II protein complex / MHC class I protein complex / MAP2K and MAPK activation
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Class I Histocompatibility antigen, domains alpha 1 and 2 / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase ...Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Class I Histocompatibility antigen, domains alpha 1 and 2 / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Beta-2-Microglobulin / : / MHC class I-like antigen recognition-like / MHC class I-like antigen recognition-like superfamily / Rab subfamily of small GTPases / MHC classes I/II-like antigen recognition protein / : / Small GTP-binding protein domain / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
MHC class I antigen / GTPase KRas / Beta-2-microglobulin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.23 Å
データ登録者Maso L
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Engineered antibodies that stabilize drug-modified KRAS neoantigens enable selective and potent cross-HLA immunotherapy.
著者: Lorenzo Maso / Sarah A Mosure / Sergio A Rodriguez-Aponte / Angelina Pizzo / Diamond N Mensah / Matthew Southard / Samantha Sze / Tanvir Ahmed / Brian Vash / Takamitsu Hattori / Epsa Rajak / ...著者: Lorenzo Maso / Sarah A Mosure / Sergio A Rodriguez-Aponte / Angelina Pizzo / Diamond N Mensah / Matthew Southard / Samantha Sze / Tanvir Ahmed / Brian Vash / Takamitsu Hattori / Epsa Rajak / Akiko Koide / Benjamin G Neel / Shohei Koide / Weifeng Liu / Sean T Toenjes / Paul Da Silva Jardine / Rajesh Chopra / Christoph Rader / Lauren E Stopfer /
要旨: Covalent inhibitors of oncoprotein KRAS have initial efficacy, but responses lack durability. Covalently modified oncoproteins are presented as MHC-restricted hapten-peptides (p*MHC) on the cancer ...Covalent inhibitors of oncoprotein KRAS have initial efficacy, but responses lack durability. Covalently modified oncoproteins are presented as MHC-restricted hapten-peptides (p*MHC) on the cancer cell surface, enabling combination of targeted therapy with immunotherapy to overcome drug resistance. Building on indirect evidence of KRAS-derived p*MHCs, we use immunopeptidomics to identify and directly quantify these synthetic neoantigens. To address challenges by their low copy number, we develop AETX-R114, a T cell engaging bispecific antibody with picomolar affinity for MHC-restricted sotorasib-modified KRAS peptides presented by three HLA-A3 supertype alleles. AETX-R114 dramatically increases the half-life and thereby the number of presented p*MHCs, enabling selective and potent killing of resistant cancer cells both in vitro and in vivo. To broaden the therapeutic potential of creating and targeting synthetic neoantigens, we further develop AETX-R302, which recognizes divarasib-modified KRAS peptides presented on alleles from the HLA-A2 and A3 supertypes. Cryo-EM structure determination reveals the molecular basis for breaking HLA supertype restriction. Collectively, our study illustrates how engineered antibodies can transform synthetic neoantigens into actionable cancer immunotherapy targets.
履歴
登録2025年2月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年10月8日-
マップ公開2025年10月8日-
更新2025年12月31日-
現状2025年12月31日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_49361.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_49361.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 384 pix.
= 316.8 Å		0.83 Å/pix.
x 384 pix.
= 316.8 Å		0.83 Å/pix.
x 384 pix.
= 316.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.825 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-1.9347107 - 2.885053
平均 (標準偏差)0.0022674683 (±0.048476007)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 316.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_49361_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_49361_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_49361_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C pe...

全体名称: Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C peptide (5-14) presented by class I MHC having HLA-A*02:01
要素
  • 複合体: Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C peptide (5-14) presented by class I MHC having HLA-A*02:01
    • タンパク質・ペプチド: MHC class I antigen
    • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulin
    • タンパク質・ペプチド: GTPase KRas
    • タンパク質・ペプチド: R302 Fab light chain
    • タンパク質・ペプチド: R302 Fab heavy chain
  • リガンド: 1-{(3S)-4-[(7M)-7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl}propan-1-one

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超分子 #1: Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C pe...

超分子名称: Binary complex of Fab R302 with divarasib-conjugated KRAS G12C peptide (5-14) presented by class I MHC having HLA-A*02:01
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 100 KDa

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分子 #1: MHC class I antigen

分子名称: MHC class I antigen / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 35.419988 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: MGSHSMRYFF TSVSRPGRGE PRFIAVGYVD DTQFVRFDSD AASQRMEPRA PWIEQEGPEY WDGETRKVKA HSQTHRVDLG TLRGYYNQS EAGSHTVQRM YGCDVGSDWR FLRGYHQYAY DGKDYIALKE DLRSWTAADM AAQTTKHKWE AAHVAEQLRA Y LEGTCVEW ...文字列:
MGSHSMRYFF TSVSRPGRGE PRFIAVGYVD DTQFVRFDSD AASQRMEPRA PWIEQEGPEY WDGETRKVKA HSQTHRVDLG TLRGYYNQS EAGSHTVQRM YGCDVGSDWR FLRGYHQYAY DGKDYIALKE DLRSWTAADM AAQTTKHKWE AAHVAEQLRA Y LEGTCVEW LRRYLENGKE TLQRTDAPKT HMTHHAVSDH EATLRCWALS FYPAEITLTW QRDGEDQTQD TELVETRPAG DG TFQKWAA VVVPSGQEQR YTCHVQHEGL PKPLTLRWEG GGSGLNDIFE AQKIEWHEGG GSHHHHHHHH

UniProtKB: MHC class I antigen

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分子 #2: Beta-2-microglobulin

分子名称: Beta-2-microglobulin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 11.892291 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
GSIQRTPKIQ VYSRHPAENG KSNFLNCYVS GFHPSDIEVD LLKNGERIEK VEHSDLSFSK DWSFYLLYYT EFTPTEKDEY ACRVNHVTL SQPKIVKWDR DM

UniProtKB: Beta-2-microglobulin

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分子 #3: GTPase KRas

分子名称: GTPase KRas / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: small monomeric GTPase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 945.2 Da
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
KLVVVGACGV

UniProtKB: GTPase KRas

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分子 #4: R302 Fab light chain

分子名称: R302 Fab light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.972529 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: DIVMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSLS SSFLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYC QQSESALTFG GGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDSQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
DIVMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSLS SSFLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYC QQSESALTFG GGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDSQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGECGGGG SLPETG

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分子 #5: R302 Fab heavy chain

分子名称: R302 Fab heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.136109 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: EVQLLESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV ISYDGSNKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCLYG GNSYGMDVWG QGTMVTVFNQ IKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN S GALTSGVH ...文字列:
EVQLLESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV ISYDGSNKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCLYG GNSYGMDVWG QGTMVTVFNQ IKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN S GALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHT

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分子 #6: 1-{(3S)-4-[(7M)-7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-...

分子名称: 1-{(3S)-4-[(7M)-7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl}propan-1-one
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: A1AWR
分子量理論値: 624.073 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度2.6 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: blot time 4 s blot force 5.

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 46.99 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.7 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.23 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 65281
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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