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- EMDB-47156: The structure of HDAC2-CoREST in complex with KBTBD4R313PRR mutant -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47156
タイトルThe structure of HDAC2-CoREST in complex with KBTBD4R313PRR mutant
マップデータ
試料
  • 複合体: LHC-KBTBD4PRRmutant
    • タンパク質・ペプチド: Histone deacetylase 2
    • タンパク質・ペプチド: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
    • タンパク質・ペプチド: REST corepressor 1
  • リガンド: INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE
キーワードprotein degradation / E3 ligase / Neo-substrate / cancer mutation / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / histone H3K4 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K16 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K5 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K8 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K14 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / negative regulation of dendritic spine development ...positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / histone H3K4 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K16 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K5 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K8 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K14 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / negative regulation of dendritic spine development / histone H4K12 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / epidermal cell differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / histone H3K9 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / behavioral response to ethanol / positive regulation of interleukin-1 production / NuRD complex / negative regulation of MHC class II biosynthetic process / regulation of cell fate specification / negative regulation of transcription by competitive promoter binding / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / negative regulation of stem cell population maintenance / ESC/E(Z) complex / histone deacetylase / regulation of stem cell differentiation / cellular response to dopamine / cardiac muscle hypertrophy / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / DNA repair complex / protein lysine deacetylase activity / response to caffeine / 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用 / embryonic digit morphogenesis / histone deacetylase activity / positive regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / Notch-HLH transcription pathway / Sin3-type complex / positive regulation of stem cell population maintenance / histone methyltransferase complex / eyelid development in camera-type eye / odontogenesis of dentin-containing tooth / dendrite development / response to amyloid-beta / positive regulation of proteolysis / RNA Polymerase I Transcription Initiation / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / histone deacetylase complex / Regulation of MECP2 expression and activity / positive regulation of collagen biosynthetic process / hair follicle placode formation / response to hyperoxia / NF-kappaB binding / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / positive regulation of epithelial to mesenchymal transition / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / progesterone receptor signaling pathway / Transcriptional regulation of brown and beige adipocyte differentiation by EBF2 / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / heat shock protein binding / cellular response to retinoic acid / transcription repressor complex / response to amphetamine / negative regulation of DNA-binding transcription factor activity / SUMOylation of chromatin organization proteins / negative regulation of cell migration / ERCC6 (CSB) and EHMT2 (G9a) positively regulate rRNA expression / Regulation of PTEN gene transcription / erythrocyte differentiation / Regulation of endogenous retroelements by KRAB-ZFP proteins / response to nicotine / Regulation of endogenous retroelements by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) / HDACs deacetylate histones / response to cocaine / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / circadian regulation of gene expression / promoter-specific chromatin binding / NoRC negatively regulates rRNA expression / protein modification process / NOTCH1 Intracellular Domain Regulates Transcription / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / histone deacetylase binding / cellular response to hydrogen peroxide / positive regulation of tumor necrosis factor production / transcription corepressor activity / heterochromatin formation / negative regulation of neuron projection development / cellular response to heat / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / chromatin organization / response to lipopolysaccharide / transcription regulator complex / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / histone binding / Potential therapeutics for SARS / chromosome, telomeric region / chromatin remodeling
類似検索 - 分子機能
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain / ELM2 domain profile. / ELM2 / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / SANT domain profile. / SANT domain / Kelch-type beta propeller / Myb-like DNA-binding domain / : / Histone deacetylase family / Histone deacetylase domain / Histone deacetylase domain superfamily / Histone deacetylase domain / Ureohydrolase domain superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / SANT SWI3, ADA2, N-CoR and TFIIIB'' DNA-binding domains / SANT/Myb domain / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Homeobox-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Histone deacetylase 2 / Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / REST corepressor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.87 Å
データ登録者Xie X / Liau B / Zheng N
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations.
著者: Xiaowen Xie / Olivia Zhang / Megan J R Yeo / Ceejay Lee / Ran Tao / Stefan A Harry / N Connor Payne / Eunju Nam / Leena Paul / Yiran Li / Hui Si Kwok / Hanjie Jiang / Haibin Mao / Jennifer L ...著者: Xiaowen Xie / Olivia Zhang / Megan J R Yeo / Ceejay Lee / Ran Tao / Stefan A Harry / N Connor Payne / Eunju Nam / Leena Paul / Yiran Li / Hui Si Kwok / Hanjie Jiang / Haibin Mao / Jennifer L Hadley / Hong Lin / Melissa Batts / Pallavi M Gosavi / Vincenzo D'Angiolella / Philip A Cole / Ralph Mazitschek / Paul A Northcott / Ning Zheng / Brian B Liau /
要旨: Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated ...Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated in medulloblastoma, the most common embryonal brain tumour in children. These mutations impart gain-of-function to KBTBD4 to induce aberrant degradation of the transcriptional corepressor CoREST. However, their mechanism remains unresolved. Here we establish that KBTBD4 mutations promote CoREST degradation through engaging HDAC1/2 as the direct target of the mutant substrate receptor. Using deep mutational scanning, we chart the mutational landscape of the KBTBD4 cancer hotspot, revealing distinct preferences by which insertions and substitutions can promote gain-of-function and the critical residues involved in the hotspot interaction. Cryo-electron microscopy analysis of two distinct KBTBD4 cancer mutants bound to LSD1-HDAC1-CoREST reveals that a KBTBD4 homodimer asymmetrically engages HDAC1 with two KELCH-repeat β-propeller domains. The interface between HDAC1 and one of the KBTBD4 β-propellers is stabilized by the medulloblastoma mutations, which insert a bulky side chain into the HDAC1 active site pocket. Our structural and mutational analyses inform how this hotspot E3-neosubstrate interface can be chemically modulated. First, we unveil a converging shape-complementarity-based mechanism between gain-of-function E3 mutations and a molecular glue degrader, UM171. Second, we demonstrate that HDAC1/2 inhibitors can block the mutant KBTBD4-HDAC1 interface and proliferation of KBTBD4-mutant medulloblastoma cells. Altogether, our work reveals the structural and mechanistic basis of cancer mutation-driven neomorphic protein-protein interactions.
履歴
登録2024年10月1日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年11月27日-
マップ公開2024年11月27日-
更新2025年6月11日-
現状2025年6月11日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_47156.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47156.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.84 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.28
最小 - 最大-1.8605399 - 2.6704085
平均 (標準偏差)-0.00023954693 (±0.03821574)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 322.56 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_47156_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_47156_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : LHC-KBTBD4PRRmutant

全体名称: LHC-KBTBD4PRRmutant
要素
  • 複合体: LHC-KBTBD4PRRmutant
    • タンパク質・ペプチド: Histone deacetylase 2
    • タンパク質・ペプチド: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
    • タンパク質・ペプチド: REST corepressor 1
  • リガンド: INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE

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超分子 #1: LHC-KBTBD4PRRmutant

超分子名称: LHC-KBTBD4PRRmutant / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Histone deacetylase 2

分子名称: Histone deacetylase 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: histone deacetylase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55.311961 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: AYSQGGGKKK VCYYYDGDIG NYYYGQGHPM KPHRIRMTHN LLLNYGLYRK MEIYRPHKAT AEEMTKYHSD EYIKFLRSIR PDNMSEYSK QMQRFNVGED CPVFDGLFEF CQLSTGGSVA GAVKLNRQQT DMAVNWAGGL HHAKKSEASG FCYVNDIVLA I LELLKYHQ ...文字列:
AYSQGGGKKK VCYYYDGDIG NYYYGQGHPM KPHRIRMTHN LLLNYGLYRK MEIYRPHKAT AEEMTKYHSD EYIKFLRSIR PDNMSEYSK QMQRFNVGED CPVFDGLFEF CQLSTGGSVA GAVKLNRQQT DMAVNWAGGL HHAKKSEASG FCYVNDIVLA I LELLKYHQ RVLYIDIDIH HGDGVEEAFY TTDRVMTVSF HKYGEYFPGT GDLRDIGAGK GKYYAVNFPM RDGIDDESYG QI FKPIISK VMEMYQPSAV VLQCGADSLS GDRLGCFNLT VKGHAKCVEV VKTFNLPLLM LGGGGYTIRN VARCWTYETA VAL DCEIPN ELPYNDYFEY FGPDFKLHIS PSNMTNQNTP EYMEKIKQRL FENLRMLPHA PGVQMQAIPE DAVHEDSGDE DGED PDKRI SIRASDKRIA CDEEFSDSED EGEGGRRNVA DHKKGAKKAR IEEDKKETED KKTDVKEEDK SKDNSGEKTD TKGTK SEQL SNP

UniProtKB: Histone deacetylase 2

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分子 #2: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4

分子名称: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 58.463059 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQ DVSESVFQLL VDYIYHGTVK LRAEELQEIY EVSDMYQLTS LFEECSRFLA RTVQVGNCLQ VMWLADRHSD P ELYTAAKH ...文字列:
MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQ DVSESVFQLL VDYIYHGTVK LRAEELQEIY EVSDMYQLTS LFEECSRFLA RTVQVGNCLQ VMWLADRHSD P ELYTAAKH CAKTHLAQLQ NTEEFLHLPH RLLTDIISDG VPCSQNPTEA IEAWINFNKE EREAFAESLR TSLKEIGENV HI YLIGKES SRTHSLAVSL HCAEDDSISV SGQNSLCHQI TAACKHGGDL YVVGGSIPRP RRMWKCNNAT VDWEWCAPLP RDR LQHTLV SVPGKDAIYS LGGKTLQDTL SNAVIYYRVG DNVWTETTQL EVAVSGAAGA NLNGIIYLLG GEENDLDFFT KPSR LIQCF DTETDKCHVK PYVLPFAGRM HAAVHKDLVF IVAEGDSLVC YNPLLDSFTR LCLPEAWSSA PSLWKIASCN GSIYV FRDR YKKGDANTYK LDPATSAVTV TRGIKVLLTN LQFVLA

UniProtKB: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4

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分子 #3: REST corepressor 1

分子名称: REST corepressor 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 45.974441 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MSWEEGSSGS SSDEEHGGGG MRVGPQYQAV VPDFDPAKLA RRSQERDNLG MLVWSPNQNL SEAKLDEYIA IAKEKHGYNM EQALGMLFW HKHNIEKSLA DLPNFTPFPD EWTVEDKVLF EQAFSFHGKT FHRIQQMLPD KSIASLVKFY YSWKKTRTKT S VMDRHARK ...文字列:
MSWEEGSSGS SSDEEHGGGG MRVGPQYQAV VPDFDPAKLA RRSQERDNLG MLVWSPNQNL SEAKLDEYIA IAKEKHGYNM EQALGMLFW HKHNIEKSLA DLPNFTPFPD EWTVEDKVLF EQAFSFHGKT FHRIQQMLPD KSIASLVKFY YSWKKTRTKT S VMDRHARK QKREREESED ELEEANGNNP IDIEVDQNKE SKKEVPPTET VPQVKKEKHS TQAKNRAKRK PPKGMFLSQE DV EAVSANA TAATTVLRQL DMELVSVKRQ IQNIKQTNSA LKEKLDGGIE PYRLPEVIQK CNARWTTEEQ LLAVQAIRKY GRD FQAISD VIGNKSVVQV KNFFVNYRRR FNIDEVLQEW EAEHGKEETN GPSNQKPVKS PDNSIKMPEE EDEAPVLDVR YASA S

UniProtKB: REST corepressor 1

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分子 #4: INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE

分子名称: INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: IHP
分子量理論値: 660.035 Da
Chemical component information

ChemComp-IHP:
INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / myo-イノシト-ル六りん酸

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 49.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.87 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 700385
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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