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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-26665 | |||||||||||||||
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タイトル | Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours | |||||||||||||||
マップデータ | ||||||||||||||||
試料 |
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キーワード | Amyloid / fibril / Alzheimer's / disease / disaggregant / PROTEIN FIBRIL | |||||||||||||||
機能・相同性 | Activation of AMPK downstream of NMDARs / PKR-mediated signaling / Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau 機能・相同性情報 | |||||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||
手法 | らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Seidler PM / Murray KA / Boyer DR / Ge P / Sawaya MR / Eisenberg DS | |||||||||||||||
資金援助 | 米国, 4件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022 タイトル: Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro. 著者: Paul M Seidler / Kevin A Murray / David R Boyer / Peng Ge / Michael R Sawaya / Carolyn J Hu / Xinyi Cheng / Romany Abskharon / Hope Pan / Michael A DeTure / Christopher K Williams / Dennis W ...著者: Paul M Seidler / Kevin A Murray / David R Boyer / Peng Ge / Michael R Sawaya / Carolyn J Hu / Xinyi Cheng / Romany Abskharon / Hope Pan / Michael A DeTure / Christopher K Williams / Dennis W Dickson / Harry V Vinters / David S Eisenberg / 要旨: Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic ...Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic approach to AD. The small molecule EGCG, abundant in green tea, has long been known to disaggregate tau and other amyloid fibrils, but EGCG has poor drug-like properties, failing to fully penetrate the brain. Here we have cryogenically trapped an intermediate of brain-extracted tau fibrils on the kinetic pathway to EGCG-induced disaggregation and have determined its cryoEM structure. The structure reveals that EGCG molecules stack in polar clefts between the paired helical protofilaments that pathologically define AD. Treating the EGCG binding position as a pharmacophore, we computationally screened thousands of drug-like compounds for compatibility for the pharmacophore, discovering several that experimentally disaggregate brain-derived tau fibrils in vitro. This work suggests the potential of structure-based, small-molecule drug discovery for amyloid diseases. | |||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_26665.map.gz | 35.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-26665-v30.xml emd-26665.xml | 16.1 KB 16.1 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_26665.png | 82.7 KB | ||
Filedesc metadata | emd-26665.cif.gz | 5.7 KB | ||
その他 | emd_26665_half_map_1.map.gz emd_26665_half_map_2.map.gz | 285.7 MB 285.7 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-26665 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-26665 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_26665_validation.pdf.gz | 976.5 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_26665_full_validation.pdf.gz | 976 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_26665_validation.xml.gz | 15.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_26665_validation.cif.gz | 18.1 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-26665 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-26665 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_26665.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 38.4 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.064 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_26665_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_26665_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated wi...
全体 | 名称: Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours |
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要素 |
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-超分子 #1: Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated wi...
超分子 | 名称: Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours タイプ: tissue / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau
分子 | 名称: Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 10 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 45.919871 KDa |
配列 | 文字列: MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQA AAQPHTEIPE GTTAEEAGIG DTPSLEDEAA GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT KIATPRGAAP P GQKGQANA ...文字列: MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQA AAQPHTEIPE GTTAEEAGIG DTPSLEDEAA GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT KIATPRGAAP P GQKGQANA TRIPAKTPPA PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS RSRTPSLPTP PTREPKKVAV VRTPPKSPSS AK SRLQTAP VPMPDLKNVK SKIGSTENLK HQPGGGKVQI INKKLDLSNV QSKCGSKDNI KHVPGGGSVQ IVYKPVDLSK VTS KCGSLG NIHHKPGGGQ VEVKSEKLDF KDRVQSKIGS LDNITHVPGG GNKKIETHKL TFRENAKAKT DHGAEIVYKS PVVS GDTSP RHLSNVSSTG SIDMVDSPQL ATLADEVSAS LAKQGL UniProtKB: Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau |
-分子 #2: (2R,3R)-5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-c...
分子 | 名称: (2R,3R)-5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl 3,4,5-trihydroxybenzoate タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 10 / 式: KDH |
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分子量 | 理論値: 458.372 Da |
Chemical component information | ChemComp-EGG: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | らせん対称体再構成法 |
試料の集合状態 | helical array |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 実像数: 6988 / 平均電子線量: 0.66 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
最終 再構成 | 想定した対称性 - らせんパラメータ - Δz: 2.4 Å 想定した対称性 - らせんパラメータ - ΔΦ: 179.46 ° 想定した対称性 - らせんパラメータ - 軸対称性: C1 (非対称) 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION / 使用した粒子像数: 29145 |
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初期モデル | モデルのタイプ: OTHER 詳細: Featureless gaussian cylinder generated from relion_helix_toolbox. |
最終 角度割当 | タイプ: NOT APPLICABLE |