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- EMDB-25399: Molecular mechanism of the the wake-promoting agent TAK-925 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-25399
タイトルMolecular mechanism of the the wake-promoting agent TAK-925
マップデータMolecular mechanism of the the wake-promoting agent TAK-925
試料
  • 複合体: Human orexin receptor 2 - G protein complex
    • タンパク質・ペプチド: a modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Hypocretin receptor type 2
  • リガンド: methyl (2R,3S)-3-[(methanesulfonyl)amino]-2-({[(1s,4S)-4-phenylcyclohexyl]oxy}methyl)piperidine-1-carboxylate
  • リガンド: OLEIC ACID
機能・相同性
機能・相同性情報


circadian sleep/wake cycle process / orexin receptor activity / feeding behavior / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway ...circadian sleep/wake cycle process / orexin receptor activity / feeding behavior / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / Ca2+ pathway / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / cell population proliferation / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / synapse / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Orexin receptor 2 / Orexin receptor type 2 / Orexin receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain ...Orexin receptor 2 / Orexin receptor type 2 / Orexin receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Orexin receptor type 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Yin J / Chapman K / Lian P / De Brabander JK / Rosenbaum DM
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)5R01NS103939-03 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022
タイトル: Molecular mechanism of the wake-promoting agent TAK-925.
著者: Jie Yin / Yanyong Kang / Aaron P McGrath / Karen Chapman / Megan Sjodt / Eiji Kimura / Atsutoshi Okabe / Tatsuki Koike / Yuhei Miyanohana / Yuji Shimizu / Rameshu Rallabandi / Peng Lian / ...著者: Jie Yin / Yanyong Kang / Aaron P McGrath / Karen Chapman / Megan Sjodt / Eiji Kimura / Atsutoshi Okabe / Tatsuki Koike / Yuhei Miyanohana / Yuji Shimizu / Rameshu Rallabandi / Peng Lian / Xiaochen Bai / Mack Flinspach / Jef K De Brabander / Daniel M Rosenbaum /
要旨: The OX orexin receptor (OXR) is a highly expressed G protein-coupled receptor (GPCR) in the brain that regulates wakefulness and circadian rhythms in humans. Antagonism of OXR is a proven therapeutic ...The OX orexin receptor (OXR) is a highly expressed G protein-coupled receptor (GPCR) in the brain that regulates wakefulness and circadian rhythms in humans. Antagonism of OXR is a proven therapeutic strategy for insomnia drugs, and agonism of OXR is a potentially powerful approach for narcolepsy type 1, which is characterized by the death of orexinergic neurons. Until recently, agonism of OXR had been considered 'undruggable.' We harness cryo-electron microscopy of OXR-G protein complexes to determine how the first clinically tested OXR agonist TAK-925 can activate OXR in a highly selective manner. Two structures of TAK-925-bound OXR with either a G mimetic or G reveal that TAK-925 binds at the same site occupied by antagonists, yet interacts with the transmembrane helices to trigger activating microswitches. Our structural and mutagenesis data show that TAK-925's selectivity is mediated by subtle differences between OX and OX receptor subtypes at the orthosteric pocket. Finally, differences in the polarity of interactions at the G protein binding interfaces help to rationalize OXR's coupling selectivity for G signaling. The mechanisms of TAK-925's binding, activation, and selectivity presented herein will aid in understanding the efficacy of small molecule OXR agonists for narcolepsy and other circadian disorders.
履歴
登録2021年11月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年6月8日-
マップ公開2022年6月8日-
更新2022年6月8日-
現状2022年6月8日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_25399.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_25399.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 35.3 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Molecular mechanism of the the wake-promoting agent TAK-925
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.08 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.03
最小 - 最大-0.1415578 - 0.21905038
平均 (標準偏差)-1.0408633e-05 (±0.006725707)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ210210210
Spacing210210210
セルA=B=C: 226.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Human orexin receptor 2 - G protein complex

全体名称: Human orexin receptor 2 - G protein complex
要素
  • 複合体: Human orexin receptor 2 - G protein complex
    • タンパク質・ペプチド: a modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Hypocretin receptor type 2
  • リガンド: methyl (2R,3S)-3-[(methanesulfonyl)amino]-2-({[(1s,4S)-4-phenylcyclohexyl]oxy}methyl)piperidine-1-carboxylate
  • リガンド: OLEIC ACID

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超分子 #1: Human orexin receptor 2 - G protein complex

超分子名称: Human orexin receptor 2 - G protein complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)

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分子 #1: a modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha

分子名称: a modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.638461 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGSTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRTLRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRILHTSG IFETKFQVDK VNFHMFDVGG QRDERRKWI QCFNDVTAII FVVDSSDYNR LQEALNDFKS IWNNRWLRTI SVILFLNKQD LLAEKVLAGK SKIEDYFPEF A RYTTPEDA ...文字列:
MGSTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRTLRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRILHTSG IFETKFQVDK VNFHMFDVGG QRDERRKWI QCFNDVTAII FVVDSSDYNR LQEALNDFKS IWNNRWLRTI SVILFLNKQD LLAEKVLAGK SKIEDYFPEF A RYTTPEDA TPEPGEDPRV TRAKYFIRKE FVDISTASGD GRHICYPHFT CAVDTENARR IFNDCKDIIL QMNLREYNLV

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.41693 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKLI IWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC RFLDDNQIVT S SGDTTCAL ...文字列:
MSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKLI IWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC RFLDDNQIVT S SGDTTCAL WDIETGQQTT TFTGHTGDVM SLSLAPDTRL FVSGACDASA KLWDVREGMC RQTFTGHESD INAICFFPNG NA FATGSDD ATCRLFDLRA DQELMTYSHD NIICGITSVS FSKSGRLLLA GYDDFNCNVW DALKADRAGV LAGHDNRVSC LGV TDDGMA VATGSWDSFL KIWN

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 9.137474 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MGHHHHHHHH GGASNNTASI AQARKLVEQL KMEANIDRIK VSKAAADLMA YCEAHAKEDP LLTPVPASEN PFREKKFFCA IL

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分子 #4: scFv16

分子名称: scFv16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.784896 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS ...文字列:
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS NGNTYLYWFL QRPGQSPQLL IYRMSNLASG VPDRFSGSGS GTAFTLTISR LEAEDVGVYY CMQHLEYPLT FG AGTKLEL KAAAHHHHHH HH

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分子 #5: Hypocretin receptor type 2

分子名称: Hypocretin receptor type 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 46.848031 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGTKLEDSPP CRNWSSASEL NETQEPFLNP TDYDDEEFLR YLWREYLHPK EYEWVLIAGY IIVFVVALIG NVLVCVAVWK NHHMRTVTN YFIVNLSLAD VLVTITCLPA TLVVDITETW FFGQSLCKVI PYLQTVSVSV SVLTLSCIAL DRWYAICHPL M FKSTAKRA ...文字列:
MGTKLEDSPP CRNWSSASEL NETQEPFLNP TDYDDEEFLR YLWREYLHPK EYEWVLIAGY IIVFVVALIG NVLVCVAVWK NHHMRTVTN YFIVNLSLAD VLVTITCLPA TLVVDITETW FFGQSLCKVI PYLQTVSVSV SVLTLSCIAL DRWYAICHPL M FKSTAKRA RNSIVIIWIV SCIIMIPQAI VMECSTVFPG LANKTTLFTV CDERWGGEIY PKMYHICFFL VTYMAPLCLM VL AYLQIFR KLWCRQIPGT SSVVQRKWKP LQPVSQPRGP GQPTKSRMSA VAAEIKQIRA RRKTARMLMV VLLVFAICYL PIS ILNVLK RVFGMFAHTE DRETVYAWFT FSHWLVYANS AANPIIYNFL SGKFREEFKA AFSCCCLGVH HRQEDRLTRG RTST ESRKS LT

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分子 #6: methyl (2R,3S)-3-[(methanesulfonyl)amino]-2-({[(1s,4S)-4-phenylcy...

分子名称: methyl (2R,3S)-3-[(methanesulfonyl)amino]-2-({[(1s,4S)-4-phenylcyclohexyl]oxy}methyl)piperidine-1-carboxylate
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: A6F
分子量理論値: 424.554 Da
Chemical component information

ChemComp-A6F:
methyl (2R,3S)-3-[(methanesulfonyl)amino]-2-({[(1s,4S)-4-phenylcyclohexyl]oxy}methyl)piperidine-1-carboxylate

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分子 #7: OLEIC ACID

分子名称: OLEIC ACID / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: OLA
分子量理論値: 282.461 Da
Chemical component information

ChemComp-OLA:
OLEIC ACID / オレイン酸

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 64.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE / 詳細: ab initial model generated by Relion
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0.1) / 使用した粒子像数: 155322
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0.1)
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6ddf

得られたモデル

PDB-7sr8:
Molecular mechanism of the the wake-promoting agent TAK-925

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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