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万見
- EMDB-25136: Structure of a partially disrupted IgE high affinity receptor com... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-25136
タイトルStructure of a partially disrupted IgE high affinity receptor complex bound to an omalizumab variant
マップデータ
試料
  • 複合体: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affinity IgE receptor (W156C) bound to clone_7 scFV
    • タンパク質・ペプチド: High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Immunoglobulin heavy constant epsilon
    • タンパク質・ペプチド: clone_7 Variable fragment heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: clone_7 Variable fragment light chain
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
機能・相同性
機能・相同性情報


high-affinity IgE receptor activity / adaptive immune memory response / primary adaptive immune response / IgE B cell receptor complex / type I hypersensitivity / B cell antigen processing and presentation / Fc receptor-mediated immune complex endocytosis / eosinophil degranulation / IgE immunoglobulin complex / macrophage activation ...high-affinity IgE receptor activity / adaptive immune memory response / primary adaptive immune response / IgE B cell receptor complex / type I hypersensitivity / B cell antigen processing and presentation / Fc receptor-mediated immune complex endocytosis / eosinophil degranulation / IgE immunoglobulin complex / macrophage activation / IgE binding / type 2 immune response / Fc epsilon receptor (FCERI) signaling / antibody-dependent cellular cytotoxicity / mast cell degranulation / B cell proliferation / macrophage differentiation / immunoglobulin mediated immune response / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / immunoglobulin complex, circulating / immunoglobulin receptor binding / FCERI mediated Ca+2 mobilization / complement activation, classical pathway / FCERI mediated MAPK activation / antigen binding / B cell receptor signaling pathway / FCERI mediated NF-kB activation / antibacterial humoral response / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / adaptive immune response / cell surface receptor signaling pathway / blood microparticle / inflammatory response / immune response / external side of plasma membrane / cell surface / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Immunoglobulin domain / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set ...Immunoglobulin domain / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
Immunoglobulin heavy constant epsilon / High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 7.29 Å
データ登録者Pennington LF / Jardetzky TS
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)AI115469 米国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)5F30AI120510-03 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Directed evolution of and structural insights into antibody-mediated disruption of a stable receptor-ligand complex.
著者: Luke F Pennington / Pascal Gasser / Silke Kleinboelting / Chensong Zhang / Georgios Skiniotis / Alexander Eggel / Theodore S Jardetzky /
要旨: Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional ...Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional mechanism where antibody-mediated "disruption" of stable high-affinity macromolecular complexes can potentially enhance therapeutic efficacy. However, this mechanism is not well understood or utilized therapeutically. Here, we investigate and engineer the weak disruptive activity of an existing therapeutic antibody, omalizumab, which targets IgE antibodies to block the allergic response. We develop a yeast display approach to select for and engineer antibody disruptive efficiency and generate potent omalizumab variants that dissociate receptor-bound IgE. We determine a low resolution cryo-EM structure of a transient disruption intermediate containing the IgE-Fc, its partially dissociated receptor and an antibody inhibitor. Our results provide a conceptual framework for engineering disruptive inhibitors for other targets, insights into the failure in clinical trials of the previous high affinity omalizumab HAE variant and anti-IgE antibodies that safely and rapidly disarm allergic effector cells.
履歴
登録2021年10月11日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年12月15日-
マップ公開2021年12月15日-
更新2021年12月15日-
現状2021年12月15日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.3
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.3
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7sht
  • 表面レベル: 0.3
  • UCSF Chimeraによる作画
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_25136.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_25136.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8521 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.3 / ムービー #1: 0.3
最小 - 最大-0.467892 - 1.032226
平均 (標準偏差)0.0063388236 (±0.060340285)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 218.1376 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.85210156250.85210156250.8521015625
M x/y/z256256256
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z218.138218.138218.138
α/β/γ90.00090.00090.000
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS256256256
D min/max/mean-0.4681.0320.006

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affi...

全体名称: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affinity IgE receptor (W156C) bound to clone_7 scFV
要素
  • 複合体: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affinity IgE receptor (W156C) bound to clone_7 scFV
    • タンパク質・ペプチド: High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Immunoglobulin heavy constant epsilon
    • タンパク質・ペプチド: clone_7 Variable fragment heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: clone_7 Variable fragment light chain
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affi...

超分子名称: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affinity IgE receptor (W156C) bound to clone_7 scFV
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha

分子名称: High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.541799 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: APMAEGGGQN HHHHHHHHGG ENLYFQGGSP KVSLNPPWNR IFKGENVTLT CNGNNFFEVS STKWFHNGSL SEETNSSLNI VNAKFEDSG EYKCQHQQVN ESEPVYLEVF SDWLLLQASA EVVMEGQPLF LRCHGWRNWD VYKVIYYKDG EALKYWYENH N ISITNATV ...文字列:
APMAEGGGQN HHHHHHHHGG ENLYFQGGSP KVSLNPPWNR IFKGENVTLT CNGNNFFEVS STKWFHNGSL SEETNSSLNI VNAKFEDSG EYKCQHQQVN ESEPVYLEVF SDWLLLQASA EVVMEGQPLF LRCHGWRNWD VYKVIYYKDG EALKYWYENH N ISITNATV EDSGTYYCTG KVCQLDYESE PLNITVIKA

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分子 #2: Immunoglobulin heavy constant epsilon

分子名称: Immunoglobulin heavy constant epsilon / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 35.77316 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: ASFTPPTVKI LQSSCDGGGH FPPTIQLLCL VSGYTPGTIN ITWLEDGQVM DVDLSTASTT QEGELASTQS ELTLSQKHWL SDRTYTCQV TYQGHTFEDS TKKCADSNPR CVSAYLSRPS PFDLFIRKSP TITCLVVDLA PSKGTVNLTW SRASGKPVNH S TRKEEKQR ...文字列:
ASFTPPTVKI LQSSCDGGGH FPPTIQLLCL VSGYTPGTIN ITWLEDGQVM DVDLSTASTT QEGELASTQS ELTLSQKHWL SDRTYTCQV TYQGHTFEDS TKKCADSNPR CVSAYLSRPS PFDLFIRKSP TITCLVVDLA PSKGTVNLTW SRASGKPVNH S TRKEEKQR NGTLTVTSTL PVGTRDWIEG ETYQCRVTHP HLPRALMRST TKTSGPRAAP EVYAFATPEW PGSRDKRTLA CL IQNFMPE DISVQWLHNE VQLPDARHST TQPRKTKGSG FFVFSRLEVT RAEWEQKDEF ICRAVHEAAS PSQTVQRAVS VNP GK

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分子 #3: clone_7 Variable fragment heavy chain

分子名称: clone_7 Variable fragment heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 13.451814 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
ASEVQLVESG GGLVQPDGSL RLSCAVSGYN ITSGYSWNWI RQTPGKGLEW VASVTYDGST NYNPSVKGRI TISRDGSKNT FYLQMNSLR AEDTAVYYCA KGNNYFGHWH FAVWGQGTLV TVSS

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分子 #4: clone_7 Variable fragment light chain

分子名称: clone_7 Variable fragment light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 14.641863 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
GSDIQLTQSP SSLSASVGDR VTITCRASKS VDSDGDSYMN WYQQKPGRAP KLLIYAASYL ESGVPSRFSG SGSGTHFTLT ISSLQPEDF ATYYCQQSHE DPYTFGQGTK VEIKGGSENL YFQGGSGHHH HHHHH

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分子 #8: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 523 / 平均露光時間: 2.0 sec. / 平均電子線量: 44.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
詳細: Ab initio from preliminary relion models used at template for final refinements in cryoSPARC
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 7.29 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 24396
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain

1f6a

chain_id: A, residue_range: 1-329

1f6a

chain_id: B, residue_range: 335-544

4j4p

chain_id: B, residue_range: 1-329
詳細Initial local fitting done in Chimera, followed by auto dock, and a single round of real space refinement. Carbohydrates were automatically built in phenix when possible, and a handful of flagged outliers in geometry were fixed manually in Phenix.
精密化プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-7sht:
Structure of a partially disrupted IgE high affinity receptor complex bound to an omalizumab variant

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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