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基本情報
登録情報 | ![]() | |||||||||
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タイトル | GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - DMCM | |||||||||
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![]() | pLGIC GABA Neurotransmission / ![]() | |||||||||
機能・相同性 | ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() ![]() | |||||||||
手法 | ![]() ![]() | |||||||||
![]() | Miller PS / Malinauskas TM / Hardwick SW / Chirgadze DY | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors. 著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller / ![]() ![]() 要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 51.6 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 14.5 KB 14.5 KB | 表示 表示 | ![]() |
FSC (解像度算出) | ![]() | 10.4 KB | 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 132.6 KB | ||
Filedesc metadata | ![]() | 5.7 KB | ||
その他 | ![]() ![]() | 95.7 MB 95.7 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 8bhmMC ![]() 8bejC ![]() 8bgiC ![]() 8bhaC ![]() 8bhbC ![]() 8bhgC ![]() 8bhiC ![]() 8bhkC ![]() 8bhoC ![]() 8bhqC ![]() 8bhrC ![]() 8bhsC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.106 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_16060_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_16060_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
全体 | 名称: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3 |
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要素 |
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-超分子 #1: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
超分子 | 名称: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3 タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
分子量 | 理論値: 205 KDa |
-分子 #1: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
分子 | 名称: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 5 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
分子量 | 理論値: 41.05791 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() ![]() |
配列 | 文字列: QMPTSSVKDE TNDNITIFTR ILDGLLDGYD NRLRPGLGER ITQVRTDMYV NSFGPVSDTE MEYTIDIFFA QTWKDERLRF KGPMQRLPL NNLLASKIWT PDTFFHNGKK SFAHWMTTPN RMLRIWNDGR VLYTLRLTIS AECPMDLEDF PMDEQNCPLK F GSYAYPNS ...文字列: QMPTSSVKDE TNDNITIFTR ILDGLLDGYD NRLRPGLGER ITQVRTDMYV NSFGPVSDTE MEYTIDIFFA QTWKDERLRF KGPMQRLPL NNLLASKIWT PDTFFHNGKK SFAHWMTTPN RMLRIWNDGR VLYTLRLTIS AECPMDLEDF PMDEQNCPLK F GSYAYPNS EVVYVWTNGS TKSVVVAEDG SRLNQYHLMG QTVGTENIST STGEYTIMTA HFHLKRKIGY FVIQTYLPCI MT VILSQVS FWLNRESVAA RTVFGVTTVL TMTTLSISAR NSLPKVAYAT AMDWFIAVCY AFVFSALLEF AFVNYITKSQ PAR AAKIDK MSRIVFPILF GTFNLVYWAT YLNGTTETSQ VAPA UniProtKB: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5, Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 |
-分子 #2: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 5 / 式: NAG |
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分子量 | 理論値: 221.208 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-NAG: |
-分子 #3: methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
分子 | 名称: methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 5 / 式: R63 |
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分子量 | 理論値: 314.336 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-R63: |
-実験情報
-構造解析
手法 | ![]() |
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![]() | ![]() |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
緩衝液 | pH: 7.4 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TALOS ARCTICA |
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電子線 | 加速電圧: 200 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: DIFFRACTION![]() |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k) 平均電子線量: 23.1 e/Å2 |
実験機器 | ![]() モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company |