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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-0567 | |||||||||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of human ATP-citrate lyase in complex with inhibitor NDI-091143 | |||||||||||||||
マップデータ | em-volume_P1 | |||||||||||||||
試料 |
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キーワード | ATP-citrate lyase / LIGASE / ligase-ligase inhibitor complex | |||||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 ATP citrate synthase activity / ATP citrate synthase / Fatty acyl-CoA biosynthesis / citrate metabolic process / ChREBP activates metabolic gene expression / acetyl-CoA biosynthetic process / coenzyme A metabolic process / oxaloacetate metabolic process / lipid biosynthetic process / cholesterol biosynthetic process ...ATP citrate synthase activity / ATP citrate synthase / Fatty acyl-CoA biosynthesis / citrate metabolic process / ChREBP activates metabolic gene expression / acetyl-CoA biosynthetic process / coenzyme A metabolic process / oxaloacetate metabolic process / lipid biosynthetic process / cholesterol biosynthetic process / fatty acid biosynthetic process / azurophil granule lumen / ficolin-1-rich granule lumen / Neutrophil degranulation / extracellular exosome / extracellular region / nucleoplasm / ATP binding / membrane / metal ion binding / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.67 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Wei J / Tong L | |||||||||||||||
資金援助 | 米国, 4件
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引用 | ジャーナル: Nature / 年: 2019 タイトル: An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase. 著者: Jia Wei / Silvana Leit / Jun Kuai / Eric Therrien / Salma Rafi / H James Harwood / Byron DeLaBarre / Liang Tong / 要旨: ATP-citrate lyase (ACLY) is a central metabolic enzyme and catalyses the ATP-dependent conversion of citrate and coenzyme A (CoA) to oxaloacetate and acetyl-CoA. The acetyl-CoA product is crucial for ...ATP-citrate lyase (ACLY) is a central metabolic enzyme and catalyses the ATP-dependent conversion of citrate and coenzyme A (CoA) to oxaloacetate and acetyl-CoA. The acetyl-CoA product is crucial for the metabolism of fatty acids, the biosynthesis of cholesterol, and the acetylation and prenylation of proteins. There has been considerable interest in ACLY as a target for anti-cancer drugs, because many cancer cells depend on its activity for proliferation. ACLY is also a target against dyslipidaemia and hepatic steatosis, with a compound currently in phase 3 clinical trials. Many inhibitors of ACLY have been reported, but most of them have weak activity. Here we report the development of a series of low nanomolar, small-molecule inhibitors of human ACLY. We have also determined the structure of the full-length human ACLY homo-tetramer in complex with one of these inhibitors (NDI-091143) by cryo-electron microscopy, which reveals an unexpected mechanism of inhibition. The compound is located in an allosteric, mostly hydrophobic cavity next to the citrate-binding site, and requires extensive conformational changes in the enzyme that indirectly disrupt citrate binding. The observed binding mode is supported by and explains the structure-activity relationships of these compounds. This allosteric site greatly enhances the 'druggability' of ACLY and represents an attractive target for the development of new ACLY inhibitors. | |||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_0567.map.gz | 6 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-0567-v30.xml emd-0567.xml | 19.8 KB 19.8 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_0567_fsc.xml | 9.2 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_0567.png | 84.3 KB | ||
マスクデータ | emd_0567_msk_1.map | 64 MB | マスクマップ | |
Filedesc metadata | emd-0567.cif.gz | 6.8 KB | ||
その他 | emd_0567_half_map_1.map.gz emd_0567_half_map_2.map.gz | 48.4 MB 48.4 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0567 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0567 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_0567_validation.pdf.gz | 937.1 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_0567_full_validation.pdf.gz | 936.7 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_0567_validation.xml.gz | 15.8 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_0567_validation.cif.gz | 20.8 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-0567 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-0567 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_0567.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | em-volume_P1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.0605 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_0567_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: em-half-volume P1
ファイル | emd_0567_half_map_1.map | ||||||||||||
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注釈 | em-half-volume_P1 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: em-half-volume P2
ファイル | emd_0567_half_map_2.map | ||||||||||||
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注釈 | em-half-volume_P2 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : protein-inhibitor complex
全体 | 名称: protein-inhibitor complex |
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要素 |
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-超分子 #1: protein-inhibitor complex
超分子 | 名称: protein-inhibitor complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: ATP-citrate synthase
分子 | 名称: ATP-citrate synthase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ATP citrate synthase |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 122.787102 KDa |
組換発現 | 生物種: Escherichia coli (大腸菌) |
配列 | 文字列: MSAKAISEQT GKELLYKFIC TTSAIQNRFK YARVTPDTDW ARLLQDHPWL LSQNLVVKPD QLIKRRGKLG LVGVNLTLDG VKSWLKPRL GQEATVGKAT GFLKNFLIEP FVPHSQAEEF YVCIYATREG DYVLFHHEGG VDVGDVDAKA QKLLVGVDEK L NPEDIKKH ...文字列: MSAKAISEQT GKELLYKFIC TTSAIQNRFK YARVTPDTDW ARLLQDHPWL LSQNLVVKPD QLIKRRGKLG LVGVNLTLDG VKSWLKPRL GQEATVGKAT GFLKNFLIEP FVPHSQAEEF YVCIYATREG DYVLFHHEGG VDVGDVDAKA QKLLVGVDEK L NPEDIKKH LLVHAPEDKK EILASFISGL FNFYEDLYFT YLEINPLVVT KDGVYVLDLA AKVDATADYI CKVKWGDIEF PP PFGREAY PEEAYIADLD AKSGASLKLT LLNPKGRIWT MVAGGGASVV YSDTICDLGG VNELANYGEY SGAPSEQQTY DYA KTILSL MTREKHPDGK ILIIGGSIAN FTNVAATFKG IVRAIRDYQG PLKEHEVTIF VRRGGPNYQE GLRVMGEVGK TTGI PIHVF GTETHMTAIV GMALGHRPIP NQPPTAAHTA NFLLNASGST STPAPSRTAS FSESRADEVA PAKKAKPAMP QDSVP SPRS LQGKSTTLFS RHTKAIVWGM QTRAVQGMLD FDYVCSRDEP SVAAMVYPFT GDHKQKFYWG HKEILIPVFK NMADAM RKH PEVDVLINFA SLRSAYDSTM ETMNYAQIRT IAIIAEGIPE ALTRKLIKKA DQKGVTIIGP ATVGGIKPGC FKIGNTG GM LDNILASKLY RPGSVAYVSR SGGMSNELNN IISRTTDGVY EGVAIGGDRY PGSTFMDHVL RYQDTPGVKM IVVLGEIG G TEEYKICRGI KEGRLTKPIV CWCIGTCATM FSSEVQFGHA GACANQASET AVAKNQALKE AGVFVPRSFD ELGEIIQSV YEDLVANGVI VPAQEVPPPT VPMDYSWARE LGLIRKPASF MTSICDERGQ ELIYAGMPIT EVFKEEMGIG GVLGLLWFQK RLPKYSCQF IEMCLMVTAD HGPAVSGAHN TIICARAGKD LVSSLTSGLL TIGDRFGGAL DAAAKMFSKA FDSGIIPMEF V NKMKKEGK LIMGIGHRVK SINNPDMRVQ ILKDYVRQHF PATPLLDYAL EVEKITTSKK PNLILNVDGL IGVAFVDMLR NC GSFTREE ADEYIDIGAL NGIFVLGRSM GFIGHYLDQK RLKQGLYRHP WDDISYVLPE HMSMKLAAAL EHHHHHHHH UniProtKB: ATP-citrate synthase |
-分子 #2: methyl 3-chloro-5-[(4,6-difluoro[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfamoyl]-4...
分子 | 名称: methyl 3-chloro-5-[(4,6-difluoro[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfamoyl]-4-hydroxybenzoate タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: LBG |
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分子量 | 理論値: 453.844 Da |
Chemical component information | ChemComp-LBG: |
-分子 #3: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
分子 | 名称: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: ADP |
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分子量 | 理論値: 427.201 Da |
Chemical component information | ChemComp-ADP: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 4.7 mg/mL | ||||||||||||
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緩衝液 | pH: 7.5 構成要素:
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グリッド | モデル: C-flat-1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: PLASMA CLEANING / 前処理 - 時間: 10 sec. | ||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 295 K / 装置: FEI VITROBOT MARK II |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 検出モード: COUNTING / 実像数: 2803 / 平均露光時間: 10.0 sec. / 平均電子線量: 71.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): -2.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): -0.8 µm / 倍率(公称値): 130000 |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
+画像解析
-原子モデル構築 1
精密化 | プロトコル: AB INITIO MODEL |
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得られたモデル | PDB-6o0h: |