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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-14719 | |||||||||
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タイトル | FANCD2 Middle and C-terminal domains with USP1-NTE (focused refinement) | |||||||||
マップデータ | Locally refined, globally sharpened map | |||||||||
試料 |
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キーワード | Complex / Enzyme-Substrate / HYDROLASE | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 regulation of CD40 signaling pathway / regulation of regulatory T cell differentiation / double-strand break repair involved in meiotic recombination / homologous chromosome pairing at meiosis / gamete generation / neuronal stem cell population maintenance / brain morphogenesis / DNA repair complex / mitotic intra-S DNA damage checkpoint signaling / interstrand cross-link repair ...regulation of CD40 signaling pathway / regulation of regulatory T cell differentiation / double-strand break repair involved in meiotic recombination / homologous chromosome pairing at meiosis / gamete generation / neuronal stem cell population maintenance / brain morphogenesis / DNA repair complex / mitotic intra-S DNA damage checkpoint signaling / interstrand cross-link repair / DNA polymerase binding / condensed chromosome / Fanconi Anemia Pathway / response to gamma radiation / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / cellular response to oxidative stress / regulation of inflammatory response / nuclear body / chromatin / nucleolus / nucleoplasm / nucleus / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.61 Å | |||||||||
データ登録者 | Rennie ML / Walden H | |||||||||
資金援助 | European Union, 英国, 2件
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引用 | ジャーナル: Sci Adv / 年: 2022 タイトル: Cryo-EM reveals a mechanism of USP1 inhibition through a cryptic binding site. 著者: Martin L Rennie / Connor Arkinson / Viduth K Chaugule / Helen Walden / 要旨: Repair of DNA damage is critical to genomic integrity and frequently disrupted in cancers. Ubiquitin-specific protease 1 (USP1), a nucleus-localized deubiquitinase, lies at the interface of multiple ...Repair of DNA damage is critical to genomic integrity and frequently disrupted in cancers. Ubiquitin-specific protease 1 (USP1), a nucleus-localized deubiquitinase, lies at the interface of multiple DNA repair pathways and is a promising drug target for certain cancers. Although multiple inhibitors of this enzyme, including one in phase 1 clinical trials, have been established, their binding mode is unknown. Here, we use cryo-electron microscopy to study an assembled enzyme-substrate-inhibitor complex of USP1 and the well-established inhibitor, ML323. Achieving 2.5-Å resolution, with and without ML323, we find an unusual binding mode in which the inhibitor disrupts part of the hydrophobic core of USP1. The consequent conformational changes in the secondary structure lead to subtle rearrangements in the active site that underlie the mechanism of inhibition. These structures provide a platform for structure-based drug design targeting USP1. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_14719.map.gz | 118 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-14719-v30.xml emd-14719.xml | 18.3 KB 18.3 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_14719_fsc.xml | 10.5 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_14719.png | 80.8 KB | ||
マスクデータ | emd_14719_msk_1.map | 125 MB | マスクマップ | |
Filedesc metadata | emd-14719.cif.gz | 5.8 KB | ||
その他 | emd_14719_additional_1.map.gz emd_14719_half_map_1.map.gz emd_14719_half_map_2.map.gz | 35.1 MB 115.9 MB 115.9 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-14719 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-14719 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_14719_validation.pdf.gz | 934.6 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_14719_full_validation.pdf.gz | 934.2 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_14719_validation.xml.gz | 19 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_14719_validation.cif.gz | 24.2 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-14719 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-14719 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_14719.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Locally refined, globally sharpened map | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.06 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_14719_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: LocSpiral processed map
ファイル | emd_14719_additional_1.map | ||||||||||||
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注釈 | LocSpiral processed map | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_14719_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_14719_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : FANCD2 mono-ubiquitinated on K561
全体 | 名称: FANCD2 mono-ubiquitinated on K561 |
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要素 |
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-超分子 #1: FANCD2 mono-ubiquitinated on K561
超分子 | 名称: FANCD2 mono-ubiquitinated on K561 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Fanconi anemia group D2 protein
分子 | 名称: Fanconi anemia group D2 protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: GPGSMVSKRR LSKSEDKESL TEDASKTRKQ PLSKKTKKSH IANEVEENDS IFVKLLKISG IILKTGESQN QLAVDQIAFQ KKLFQTLRRH PSYPKIIEEF VSGLESYIED EDSFRNCLLS CERLQDEEAS MGASYSKSLI KLLLGIDILQ PAIIKTLFEK LPEYFFENKN ...文字列: GPGSMVSKRR LSKSEDKESL TEDASKTRKQ PLSKKTKKSH IANEVEENDS IFVKLLKISG IILKTGESQN QLAVDQIAFQ KKLFQTLRRH PSYPKIIEEF VSGLESYIED EDSFRNCLLS CERLQDEEAS MGASYSKSLI KLLLGIDILQ PAIIKTLFEK LPEYFFENKN SDEINIPRLI VSQLKWLDRV VDGKDLTTKI MQLISIAPEN LQHDIITSLP EILGDSQHAD VGKELSDLLI ENTSLTVPIL DVLSSLRLDP NFLLKVRQLV MDKLSSIRLE DLPVIIKFIL HSVTAMDTLE VISELREKLD LQHCVLPSRL QASQVKLKSK GRASSSGNQE SSGQSCIILL FDVIKSAIRY EKTISEAWIK AIENTASVSE HKVFDLVMLF IIYSTNTQTK KYIDRVLRNK IRSGCIQEQL LQSTFSVHYL VLKDMCSSIL SLAQSLLHSL DQSIISFGSL LYKYAFKFFD TYCQQEVVGA LVTHICSGNE AEVDTALDVL LELVVLNPSA MMMNAVFVKG ILDYLDNISP QQIRKLFYVL STLAFSKQNE ASSHIQDDMH LVIRKQLSST VFKYKLIGII GAVTMAGIMA ADRSESPSLT QERANLSDEQ CTQVTSLLQL VHSCSEQSPQ ASALYYDEFA NLIQHEKLDP KALEWVGHTI CNDFQDAFVV DSCVVPEGDF PFPVKALYGL EEYDTQDGIA INLLPLLFSQ DFAKDGGPVT SQESGQKLVS PLCLAPYFRL LRLCVERQHN GNLEEIDGLL DCPIFLTDLE PGEKLESMSA KERSFMCSLI FLTLNWFREI VNAFCQETSP EMKGKVLTRL KHIVELQIIL EKYLAVTPDY VPPLGNFDVE TLDITPHTVT AISAKIRKKG KIERKQKTDG SKTSSSDTLS EEKNSECDPT PSHRGQLNKE FTGKEEKTSL LLHNSHAFFR ELDIEVFSIL HCGLVTKFIL DTEMHTEATE VVQLGPPELL FLLEDLSQKL ESMLTPPIAR RVPFLKNKGS RNIGFSHLQQ RSAQEIVHCV FQLLTPMCNH LENIHNYFQC LAAENHGVVD GPGVKVQEYH IMSSCYQRLL QIFHGLFAWS GFSQPENQNL LYSALHVLSS RLKQGEHSQP LEELLSQSVH YLQNFHQSIP SFQCALYLIR LLMVILEKST ASAQNKEKIA SLARQFLCRV WPSGDKEKSN ISNDQLHALL CIYLEHTESI LKAIEEIAGV GVPELINSPK DASSSTFPTL TRHTFVVFFR VMMAELEKTV KKIEPGTAAD SQQIHEEKLL YWNMAVRDFS ILINLIKVFD SHPVLHVCLK YGRLFVEAFL KQCMPLLDFS FRKHREDVLS LLETFQLDTR LLHHLCGHSK IHQDTRLTQH VPLLKKTLEL LVCRVKAMLT LNNCREAFWL GNLKNRDLQG EEIKSQNSQE STADESEDDM SSQASKSKAT EDGEEDEVSA GEKEQDSDES YDDSD UniProtKB: Fanconi anemia group D2 protein |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 8 |
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グリッド | モデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / メッシュ: 300 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 288 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: blotting for 3.0 seconds. |
詳細 | 9.3 uM USP1-UAF1, 1.8 uM FANCI-FANCD2Ub, 2.2 uM dsDNA (61 base-pairs), 18 uM ML323 |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 40.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 3.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |