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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7w4a | ||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of the gastric proton pump complexed with revaprazan | ||||||
要素 | (Potassium-transporting ATPase ...) x 2 | ||||||
キーワード | HYDROLASE / Cation pump / P-type ATPase / gastric / proton pump / membrane protein / P-CAB | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion import across plasma membrane ...H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion import across plasma membrane / potassium ion binding / ATPase activator activity / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / cell adhesion / apical plasma membrane / magnesium ion binding / ATP hydrolysis activity / ATP binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Sus scrofa (ブタ) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.76 Å | ||||||
データ登録者 | Abe, K. / Tanaka, S. / Morita, M. / Yamagishi, T. | ||||||
資金援助 | 日本, 1件
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引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2022 タイトル: Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump. 著者: Saki Tanaka / Mikio Morita / Tatsuya Yamagishi / Hridya Valia Madapally / Kenichi Hayashida / Himanshu Khandelia / Christoph Gerle / Hideki Shigematsu / Atsunori Oshima / Kazuhiro Abe / 要旨: As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid- ...As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid-related diseases in Asia. However, as these compounds have been developed based on phenotypic screening, their detailed binding poses are unknown. We show crystal and cryo-EM structures of the gastric proton pump in complex with four different P-CABs, tegoprazan, soraprazan, PF-03716556 and revaprazan, at resolutions reaching 2.8 Å. The structures describe molecular details of their interactions and are supported by functional analyses of mutations and molecular dynamics simulations. We reveal that revaprazan has a novel binding mode in which its tetrahydroisoquinoline moiety binds deep in the cation transport conduit. The mechanism of action of these P-CABs can now be evaluated at the molecular level, which will facilitate the rational development and improvement of currently available P-CABs to provide better treatment of acid-related gastrointestinal diseases. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 7w4a.cif.gz | 249.4 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb7w4a.ent.gz | 192.3 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 7w4a.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 7w4a_validation.pdf.gz | 1.1 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 7w4a_full_validation.pdf.gz | 1.1 MB | 表示 | |
XML形式データ | 7w4a_validation.xml.gz | 49.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 7w4a_validation.cif.gz | 73.6 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/w4/7w4a ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/w4/7w4a | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 32299MC 7w47C 7w48C 7w49C M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | |
電子顕微鏡画像生データ | EMPIAR-11057 (タイトル: Cryo-EM structure of the gastric proton pump complexed with revaprazan Data size: 2.1 TB Data #1: K3 movies for the gastric proton pump complexed with revaprazan - Movies_5 [micrographs - multiframe] Data #2: K3 movies for the gastric proton pump complexed with revaprazan - Movies_7 [micrographs - multiframe]) |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-Potassium-transporting ATPase ... , 2種, 2分子 AB
#1: タンパク質 | 分子量: 114456.734 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Sus scrofa (ブタ) / 遺伝子: ATP4A / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P19156, H+/K+-exchanging ATPase |
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#2: タンパク質 | 分子量: 33113.844 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Sus scrofa (ブタ) / 遺伝子: ATP4B / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P18434 |
-糖 , 1種, 3分子
#6: 糖 |
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-非ポリマー , 5種, 16分子
#3: 化合物 | ChemComp-8CK / |
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#4: 化合物 | ChemComp-NA / |
#5: 化合物 | ChemComp-MG / |
#7: 化合物 | ChemComp-PCW / |
#8: 水 | ChemComp-HOH / |
-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: gastric proton pump / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.135 MDa / 実験値: YES |
由来(天然) | 生物種: Sus scrofa (ブタ) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 6.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
顕微鏡 | モデル: JEOL CRYO ARM 300 |
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電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD |
撮影 | 電子線照射量: 48 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
ソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 44404 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
精密化 | 交差検証法: NONE 立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2 | ||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 56.14 Å2 | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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