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- PDB-7uas: Discovery of Potent Orally Bioavailable WD Repeat Domain 5 (WDR5)... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7uas
タイトルDiscovery of Potent Orally Bioavailable WD Repeat Domain 5 (WDR5) Inhibitors Using a Pharmacophore-Based Optimization
要素WD repeat-containing protein 5
キーワードTranscription/Transcription Inhibitor / WDR5 / structure-based design / Transcription-Transcription Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


histone H3Q5ser reader activity / histone H3K4me1 reader activity / Epigenetic regulation of gene expression by MLL3 and MLL4 complexes / MLL3/4 complex / Set1C/COMPASS complex / MLL1/2 complex / ATAC complex / NSL complex / histone H3K4 methyltransferase activity / Cardiogenesis ...histone H3Q5ser reader activity / histone H3K4me1 reader activity / Epigenetic regulation of gene expression by MLL3 and MLL4 complexes / MLL3/4 complex / Set1C/COMPASS complex / MLL1/2 complex / ATAC complex / NSL complex / histone H3K4 methyltransferase activity / Cardiogenesis / Formation of WDR5-containing histone-modifying complexes / histone methyltransferase complex / regulation of cell division / MLL1 complex / regulation of embryonic development / histone acetyltransferase complex / positive regulation of gluconeogenesis / transcription initiation-coupled chromatin remodeling / skeletal system development / gluconeogenesis / RUNX1 regulates genes involved in megakaryocyte differentiation and platelet function / PKMTs methylate histone lysines / RMTs methylate histone arginines / Activation of anterior HOX genes in hindbrain development during early embryogenesis / mitotic spindle / Neddylation / HATs acetylate histones / MLL4 and MLL3 complexes regulate expression of PPARG target genes in adipogenesis and hepatic steatosis / histone binding / regulation of cell cycle / regulation of transcription by RNA polymerase II / regulation of DNA-templated transcription / positive regulation of DNA-templated transcription / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / nucleus
類似検索 - 分子機能
WDR5 beta-propeller domain / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-MBU / WD repeat-containing protein 5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.808 Å
データ登録者Zhao, B.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA68485 米国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Discovery of Potent Orally Bioavailable WD Repeat Domain 5 (WDR5) Inhibitors Using a Pharmacophore-Based Optimization.
著者: Teuscher, K.B. / Meyers, K.M. / Wei, Q. / Mills, J.J. / Tian, J. / Alvarado, J. / Sai, J. / Van Meveren, M. / South, T.M. / Rietz, T.A. / Zhao, B. / Moore, W.J. / Stott, G.M. / Tansey, W.P. / ...著者: Teuscher, K.B. / Meyers, K.M. / Wei, Q. / Mills, J.J. / Tian, J. / Alvarado, J. / Sai, J. / Van Meveren, M. / South, T.M. / Rietz, T.A. / Zhao, B. / Moore, W.J. / Stott, G.M. / Tansey, W.P. / Lee, T. / Fesik, S.W.
履歴
登録2022年3月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年5月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年5月11日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: WD repeat-containing protein 5
B: WD repeat-containing protein 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,8794
ポリマ－68,7822
非ポリマー1,0972
水11,782654
1
A: WD repeat-containing protein 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,9402
ポリマ－34,3911
非ポリマー5491
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: WD repeat-containing protein 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,9402
ポリマ－34,3911
非ポリマー5491
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)46.743, 53.857, 64.519
Angle α, β, γ (deg.)107.960, 91.310, 109.390
Int Tables number1
Space group name H-MP1

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要素

#1: タンパク質 WD repeat-containing protein 5 / BMP2-induced 3-kb gene protein


分子量: 34390.992 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: WDR5, BIG3 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P61964
#2: 化合物 ChemComp-MBU / (5P)-2-[(S)-cyclopropyl(4-methylpyridin-2-yl)methyl]-5-[1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one


分子量: 548.602 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H31F3N6O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 654 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.1 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.38 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: Bis-Tris, Ammonium Acetate, PEG 3350 / PH範囲: 5.5-7.0

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 21-ID-F / 波長: 0.97872 Å
検出器タイプ: RAYONIX MX300-HS / 検出器: CCD / 日付: 2018年3月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97872 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.8→50 Å / Num. obs: 49764 / % possible obs: 96.6 % / Observed criterion σ(F): 2 / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 3.3 % / Biso Wilson estimate: 14.03 Å2 / CC1/2: 0.991 / CC star: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.053 / Rpim(I) all: 0.042 / Rrim(I) all: 0.077 / Rsym value: 0.065 / Χ2: 1.41 / Net I/av σ(I): 22.6 / Net I/σ(I): 26
反射 シェル解像度: 1.8→1.83 Å / 冗長度: 2.8 % / Rmerge(I) obs: 0.236 / Mean I/σ(I) obs: 3.9 / Num. unique obs: 1983 / CC1/2: 0.893 / CC star: 0.971 / Rpim(I) all: 0.176 / Rrim(I) all: 0.309 / Rsym value: 0.252 / Χ2: 0.955 / % possible all: 77.2

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHENIX1.13_2998精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 6UCS

6ucs


解像度: 1.808→28.429 Å / SU ML: 0.16 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.98 / 位相誤差: 16.61 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1749 1999 4.02 %
Rwork0.1372 47756 -
obs0.1387 49755 97.17 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 57.53 Å2 / Biso mean: 17.3149 Å2 / Biso min: 6.3 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.808→28.429 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4627 0 80 654 5361
Biso mean--13.09 28.19 -
残基数----606
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection Rwork% reflection obs (%)
1.808-1.85270.25761330.1763319190
1.8527-1.90280.19721430.1539339297
1.9028-1.95880.18341420.138340297
1.9588-2.0220.18371420.131340597
2.022-2.09420.17581410.1312337397
2.0942-2.17810.19431430.134341897
2.1781-2.27710.19211420.1397340197
2.2771-2.39710.19391430.146341397
2.3971-2.54720.18841440.1466345098
2.5472-2.74380.18711440.15343798
2.7438-3.01960.18771450.1438344098
3.0196-3.45590.1721460.1368348299
3.4559-4.35160.13611450.12346399
4.3516-28.40.14661460.1291348999
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.14560.0320.05980.99940.10061.0338-0.0392-0.02230.06330.05220.05410.0052-0.02440.0065-0.01820.07410.0116-0.00250.0603-0.00070.0713-11.8975-20.3315-13.0602
22.81670.9363-0.67041.34760.57281.23470.02930.0939-0.28660.00580.1416-0.38860.33710.4093-0.0640.15770.0448-0.0340.1482-0.05480.194-2.9445-33.9267-19.5099
31.1939-0.1398-0.1051.47930.29731.43270.02950.0022-0.19210.05990.01950.01060.1922-0.0025-0.05030.1238-0.0109-0.01270.0843-0.00470.1294-16.7591-37.8492-16.6356
40.9011-0.10780.06011.1721-0.0640.95660.00490.0243-0.0118-0.1097-0.02170.09490.0079-0.03860.00460.09790.0029-0.00610.09660.0020.102-0.6102-32.489411.3688
50.98590.10120.08461.18590.12231.0630.0003-0.0054-0.0982-0.09410.0067-0.10330.03990.05350.00170.09180.01370.01980.08150.01060.102215.8406-38.621216.221
62.1627-0.393-0.13261.69360.2871.25790.023-0.08570.1010.0578-0.0239-0.268-0.15170.1808-0.02130.1255-0.0157-0.00130.1508-0.00630.145621.4531-25.210922.6024
71.21660.32830.42241.29070.51581.1551-0.023-0.0450.0752-0.0931-0.01280.0121-0.1445-0.0230.02920.12470.01410.00680.0888-0.00830.10514.8429-17.702419.3909
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 31 through 206 )A31 - 206
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 207 through 233 )A207 - 233
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 234 through 334 )A234 - 334
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'B' and (resid 31 through 106 )B31 - 106
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'B' and (resid 107 through 190 )B107 - 190
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'B' and (resid 191 through 233 )B191 - 233
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 234 through 334 )B234 - 334

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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