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- PDB-7fee: Crystal structure of the allosteric modulator ZCZ011 binding to C... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7fee
タイトルCrystal structure of the allosteric modulator ZCZ011 binding to CP55940-bound cannabinoid receptor 1
要素Cannabinoid receptor 1,GlgA glycogen synthase
キーワードMEMBRANE PROTEIN / signal protein / GPCR
機能・相同性
機能・相同性情報


cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / trans-synaptic signaling by endocannabinoid, modulating synaptic transmission / glycogen (starch) synthase activity / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of dopamine secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus ...cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / trans-synaptic signaling by endocannabinoid, modulating synaptic transmission / glycogen (starch) synthase activity / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of dopamine secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus / regulation of feeding behavior / negative regulation of serotonin secretion / regulation of presynaptic cytosolic calcium ion concentration / negative regulation of action potential / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / positive regulation of blood pressure / positive regulation of fever generation / regulation of metabolic process / axonal fasciculation / glycogen biosynthetic process / regulation of synaptic transmission, GABAergic / regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / GABA-ergic synapse / maternal process involved in female pregnancy / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / negative regulation of blood pressure / response to nutrient / response to cocaine / G protein-coupled receptor activity / response to nicotine / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / memory / positive regulation of neuron projection development / actin cytoskeleton / glucose homeostasis / presynaptic membrane / growth cone / G alpha (i) signalling events / spermatogenesis / response to ethanol / mitochondrial outer membrane / response to lipopolysaccharide / positive regulation of apoptotic process / membrane raft / glutamatergic synapse / identical protein binding / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Cannabinoid receptor type 1 / Glycosyl transferases group 1 / Bacterial/plant glycogen synthase / Starch synthase, catalytic domain / Starch synthase catalytic domain / Cannabinoid receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM ...Cannabinoid receptor type 1 / Glycosyl transferases group 1 / Bacterial/plant glycogen synthase / Starch synthase, catalytic domain / Starch synthase catalytic domain / Cannabinoid receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-7IC / Chem-9GF / CHOLESTEROL / OLEIC ACID / (2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / Cannabinoid receptor 1 / Glycogen synthase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Pyrococcus abyssi GE5 (古細菌)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Wang, X. / Zhao, C. / Shao, Z.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2022
タイトル: Molecular mechanism of allosteric modulation for the cannabinoid receptor CB1.
著者: Xin Yang / Xuehui Wang / Zheng Xu / Chao Wu / Yangli Zhou / Yifei Wang / Guifeng Lin / Kan Li / Ming Wu / Anjie Xia / Jingming Liu / Lin Cheng / Jun Zou / Wei Yan / Zhenhua Shao / Shengyong Yang /
要旨: Given the promising clinical value of allosteric modulators of G protein-coupled-receptors (GPCRs), mechanistic understanding of how these modulators alter GPCR function is of significance. Here, we ...Given the promising clinical value of allosteric modulators of G protein-coupled-receptors (GPCRs), mechanistic understanding of how these modulators alter GPCR function is of significance. Here, we report the crystallographic and cryo-electron microscopy structures of the cannabinoid receptor CB1 bound to the positive allosteric modulator (PAM) ZCZ011. These structures show that ZCZ011 binds to an extrahelical site in the transmembrane 2 (TM2)-TM3-TM4 surface. Through (un)biased molecular dynamics simulations and mutagenesis experiments, we show that TM2 rearrangement is critical for the propagation of allosteric signals. ZCZ011 exerts a PAM effect by promoting TM2 rearrangement in favor of receptor activation and increasing the population of receptors that adopt an active conformation. In contrast, ORG27569, a negative allosteric modulator (NAM) of CB1, also binds to the TM2-TM3-TM4 surface and exerts a NAM effect by impeding the TM2 rearrangement. Our findings fill a gap in the understanding of CB1 allosteric regulation and could guide the rational design of CB1 allosteric modulators.
履歴
登録2021年7月19日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02022年6月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年8月10日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.22023年11月29日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model
改定 1.32024年4月3日Group: Structure summary / カテゴリ: struct / Item: _struct.title

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cannabinoid receptor 1,GlgA glycogen synthase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,50017
ポリマ－63,5641
非ポリマー3,93616
水32418
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)43.790, 74.330, 184.200
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP22121

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Cannabinoid receptor 1,GlgA glycogen synthase / CB-R / CB1 / CANN6 / Glycogen synthase


分子量: 63564.348 Da / 分子数: 1 / 変異: S203K,T210A,E273K,T283V,R340E,N393D / 由来タイプ: 組換発現
詳細: Cannabinoid receptor 1 inserted with GlgA glycogen synthase
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Pyrococcus abyssi GE5 (古細菌)
遺伝子: CNR1, CNR, PAB2292 / プラスミド: PFASTbac / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P21554, UniProt: Q9V2J8

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非ポリマー , 8種, 34分子

#2: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#3: 化合物 ChemComp-9GF / 2-[(1R,2R,5R)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol / CP-55940


分子量: 376.573 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H40O3
#4: 化合物 ChemComp-7IC / 6-methyl-3-[(1S)-2-nitro-1-thiophen-2-yl-ethyl]-2-phenyl-1H-indole


分子量: 362.445 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H18N2O2S
#5: 化合物 ChemComp-PEG / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル


分子量: 106.120 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H10O3
#6: 化合物
ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#7: 化合物 ChemComp-OLC / (2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / 1-Oleoyl-R-glycerol / L-グリセロ-ル3-オレア-ト


分子量: 356.540 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H40O4
#8: 化合物
ChemComp-OLA / OLEIC ACID / オレイン酸


分子量: 282.461 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 天然 / 式: C18H34O2
#9: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 18 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.72 Å3/Da / 溶媒含有率: 54.78 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 脂質キュービック相法 / pH: 6
詳細: 25-36% PEG 300, 100Mm MES pH 6.0, 120-190mM Magnesium Sulfate

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL32XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年10月20日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→42.6 Å / Num. obs: 17318 / 冗長度: 32.7 % / Biso Wilson estimate: 86.93 Å2 / CC1/2: 0.987 / Net I/σ(I): 12.6
反射 シェル解像度: 2.7→2.79 Å / Num. unique obs: 1694 / CC1/2: 0.733

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.2_4158精密化
XDSデータスケーリング
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
XDSデータ削減
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5u09

5u09


解像度: 2.7→42.6 Å / SU ML: 0.52 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.33 / 位相誤差: 38.83 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.319 1597 9.27 %
Rwork0.2928 15637 -
obs0.2953 17234 99.75 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 192.18 Å2 / Biso mean: 107.2729 Å2 / Biso min: 61.05 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.7→42.6 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3815 0 0 18 3833
Biso mean---119.87 -
残基数----502
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 11

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkNum. reflection all% reflection obs (%)
2.7-2.790.49481430.46681398154199
2.79-2.890.3991410.438913811522100
2.89-30.49841400.411413731513100
3-3.140.41911430.367614071550100
3.14-3.30.36921440.349513981542100
3.3-3.510.36971420.341514021544100
3.51-3.780.35571450.335314201565100
3.78-4.160.29981450.284614231568100
4.16-4.760.29831470.262814351582100
4.76-60.29481480.287514491597100
6-42.60.2821590.245415511710100
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 9.5811 Å / Origin y: 14.486 Å / Origin z: 18.5805 Å
111213212223313233
T0.6793 Å20.1093 Å20.0066 Å2-0.5885 Å20.0229 Å2--0.7068 Å2
L2.8017 °2-0.1493 °21.5675 °2-1.094 °2-0.2173 °2--3.5103 °2
S0.0487 Å °-0.6682 Å °-0.2358 Å °0.3296 Å °0.1335 Å °-0.24 Å °0.2689 Å °0.1431 Å °-0.1589 Å °
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1allA97 - 1196
2X-RAY DIFFRACTION1allB1 - 2
3X-RAY DIFFRACTION1allC1
4X-RAY DIFFRACTION1allD1
5X-RAY DIFFRACTION1allE2 - 3
6X-RAY DIFFRACTION1allF2 - 6
7X-RAY DIFFRACTION1allG1 - 2
8X-RAY DIFFRACTION1allH1 - 44
9X-RAY DIFFRACTION1allI1 - 4

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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