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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 5m32 | ||||||||||||
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タイトル | Human 26S proteasome in complex with Oprozomib | ||||||||||||
要素 |
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キーワード | HYDROLASE / proteasome / oprozomib / ups / drug-binding | ||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of inclusion body assembly / Impaired BRCA2 translocation to the nucleus / Impaired BRCA2 binding to SEM1 (DSS1) / thyrotropin-releasing hormone receptor binding / modulation by host of viral transcription / meiosis I / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / proteasome accessory complex / integrator complex / purine ribonucleoside triphosphate binding ...positive regulation of inclusion body assembly / Impaired BRCA2 translocation to the nucleus / Impaired BRCA2 binding to SEM1 (DSS1) / thyrotropin-releasing hormone receptor binding / modulation by host of viral transcription / meiosis I / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / proteasome accessory complex / integrator complex / purine ribonucleoside triphosphate binding / proteasome regulatory particle / cytosolic proteasome complex / positive regulation of proteasomal protein catabolic process / proteasome regulatory particle, lid subcomplex / proteasome-activating activity / proteasome regulatory particle, base subcomplex / metal-dependent deubiquitinase activity / negative regulation of programmed cell death / regulation of endopeptidase activity / protein K63-linked deubiquitination / Homologous DNA Pairing and Strand Exchange / Defective homologous recombination repair (HRR) due to BRCA1 loss of function / Defective HDR through Homologous Recombination Repair (HRR) due to PALB2 loss of BRCA1 binding function / Defective HDR through Homologous Recombination Repair (HRR) due to PALB2 loss of BRCA2/RAD51/RAD51C binding function / Resolution of D-loop Structures through Synthesis-Dependent Strand Annealing (SDSA) / Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / proteasome core complex / Resolution of D-loop Structures through Holliday Junction Intermediates / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / : / K63-linked deubiquitinase activity / Somitogenesis / Impaired BRCA2 binding to RAD51 / myofibril / immune system process / proteasome binding / transcription factor binding / regulation of protein catabolic process / proteasome storage granule / Presynaptic phase of homologous DNA pairing and strand exchange / blastocyst development / general transcription initiation factor binding / NF-kappaB binding / endopeptidase activator activity / polyubiquitin modification-dependent protein binding / proteasome assembly / protein deubiquitination / positive regulation of RNA polymerase II transcription preinitiation complex assembly / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / mRNA export from nucleus / regulation of proteasomal protein catabolic process / enzyme regulator activity / SARS-CoV-1 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / inclusion body / ERAD pathway / sarcomere / proteasome complex / ciliary basal body / Regulation of activated PAK-2p34 by proteasome mediated degradation / proteolysis involved in protein catabolic process / N-glycan trimming in the ER and Calnexin/Calreticulin cycle / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / Asymmetric localization of PCP proteins / SCF-beta-TrCP mediated degradation of Emi1 / NIK-->noncanonical NF-kB signaling / Ubiquitin-dependent degradation of Cyclin D / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / TNFR2 non-canonical NF-kB pathway / stem cell differentiation / Vpu mediated degradation of CD4 / Assembly of the pre-replicative complex / Degradation of DVL / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / Ubiquitin Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / Dectin-1 mediated noncanonical NF-kB signaling / lipopolysaccharide binding / Hh mutants are degraded by ERAD / Degradation of AXIN / Activation of NF-kappaB in B cells / Degradation of GLI1 by the proteasome / Hedgehog ligand biogenesis / Defective CFTR causes cystic fibrosis / G2/M Checkpoints / Negative regulation of NOTCH4 signaling / GSK3B and BTRC:CUL1-mediated-degradation of NFE2L2 / Autodegradation of the E3 ubiquitin ligase COP1 / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / double-strand break repair via homologous recombination / P-body / Regulation of RUNX3 expression and activity / Hedgehog 'on' state / Degradation of GLI2 by the proteasome / GLI3 is processed to GLI3R by the proteasome / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / MAPK6/MAPK4 signaling 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) Synthetic construct (人工物) | ||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å | ||||||||||||
データ登録者 | Haselbach, D. / Schrader, J. / Lambrecht, F. / Henneberg, F. / Chari, A. / Stark, H. | ||||||||||||
資金援助 | ドイツ, 3件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2017 タイトル: Long-range allosteric regulation of the human 26S proteasome by 20S proteasome-targeting cancer drugs. 著者: David Haselbach / Jil Schrader / Felix Lambrecht / Fabian Henneberg / Ashwin Chari / Holger Stark / 要旨: The proteasome holoenzyme is the major non-lysosomal protease; its proteolytic activity is essential for cellular homeostasis. Thus, it is an attractive target for the development of ...The proteasome holoenzyme is the major non-lysosomal protease; its proteolytic activity is essential for cellular homeostasis. Thus, it is an attractive target for the development of chemotherapeutics. While the structural basis of core particle (CP) inhibitors is largely understood, their structural impact on the proteasome holoenzyme remains entirely elusive. Here, we determined the structure of the 26S proteasome with and without the inhibitor Oprozomib. Drug binding modifies the energy landscape of conformational motion in the proteasome regulatory particle (RP). Structurally, the energy barrier created by Oprozomib triggers a long-range allosteric regulation, resulting in the stabilization of a non-productive state. Thereby, the chemical drug-binding signal is converted, propagated and amplified into structural changes over a distance of more than 150 Å from the proteolytic site to the ubiquitin receptor Rpn10. The direct visualization of changes in conformational dynamics upon drug binding allows new ways to screen and develop future allosteric proteasome inhibitors. | ||||||||||||
履歴 |
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構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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PDBx/mmCIF形式 | 5m32.cif.gz | 1.8 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb5m32.ent.gz | 1.4 MB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 5m32.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
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-検証レポート
文書・要旨 | 5m32_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 5m32_full_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | |
XML形式データ | 5m32_validation.xml.gz | 232.2 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 5m32_validation.cif.gz | 376.1 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/m3/5m32 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/m3/5m32 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 4146MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | |
電子顕微鏡画像生データ | EMPIAR-10166 (タイトル: human 26S proteasome bound to the chemotherapeutic Oprozomib Data size: 100.5 Data #1: Particle stack of aligned, summed and dose weighted particle images from the human 26S proteasome bound to oprozomib. [picked particles - single frame - processed]) |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-Proteasome subunit alpha type- ... , 9種, 14分子 AOBPCDREFTGUQS
#1: タンパク質 | 分子量: 25927.535 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25787, proteasome endopeptidase complex #2: タンパク質 | 分子量: 29525.842 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25789, proteasome endopeptidase complex #3: タンパク質 | | 分子量: 26164.742 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O14818, proteasome endopeptidase complex #4: タンパク質 | 分子量: 26435.977 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28066, proteasome endopeptidase complex #5: タンパク質 | | 分子量: 26203.836 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25786, proteasome endopeptidase complex #6: タンパク質 | 分子量: 28469.252 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25788, proteasome endopeptidase complex #7: タンパク質 | 分子量: 27432.459 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P60900, proteasome endopeptidase complex #15: タンパク質 | | 分子量: 26351.039 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O14818, proteasome endopeptidase complex #16: タンパク質 | | 分子量: 26632.299 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25786, proteasome endopeptidase complex |
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-Proteasome subunit beta type- ... , 7種, 14分子 HVIWJXKYLZMaNb
#8: タンパク質 | 分子量: 30000.418 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q99436, proteasome endopeptidase complex #9: タンパク質 | 分子量: 22972.896 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P49720, proteasome endopeptidase complex #10: タンパク質 | 分子量: 22349.719 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P49721, proteasome endopeptidase complex #11: タンパク質 | 分子量: 22484.369 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28074, proteasome endopeptidase complex #12: タンパク質 | 分子量: 26522.396 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P20618, proteasome endopeptidase complex #13: タンパク質 | 分子量: 29231.178 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28070, proteasome endopeptidase complex #14: タンパク質 | 分子量: 25377.652 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28072, proteasome endopeptidase complex |
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-26S protease regulatory subunit ... , 6種, 6分子 cdefgh
#17: タンパク質 | 分子量: 48700.805 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P35998 |
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#18: タンパク質 | 分子量: 47913.980 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P62191 |
#19: タンパク質 | 分子量: 47426.141 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P43686 |
#20: タンパク質 | 分子量: 43065.641 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P62333 |
#21: タンパク質 | 分子量: 49266.457 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P17980 |
#22: タンパク質 | 分子量: 39818.309 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P62195 |
-26S proteasome non-ATPase regulatory subunit ... , 10種, 10分子 ijklmnopqr
#23: タンパク質 | 分子量: 105958.234 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q99460 |
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#24: タンパク質 | 分子量: 61066.500 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O43242 |
#25: タンパク質 | 分子量: 52979.359 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O00232 |
#26: タンパク質 | 分子量: 47526.688 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O00231 |
#27: タンパク質 | 分子量: 45592.285 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q15008 |
#28: タンパク質 | 分子量: 37086.441 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P51665 |
#29: タンパク質 | 分子量: 42995.359 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9UNM6 |
#30: タンパク質 | 分子量: 40781.590 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P55036 |
#31: タンパク質 | 分子量: 34620.023 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) 参照: UniProt: O00487, 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ |
#32: タンパク質 | 分子量: 39667.871 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P48556 |
-タンパク質 / タンパク質・ペプチド / 非ポリマー , 3種, 9分子 stu
#33: タンパク質 | 分子量: 8284.611 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P60896 | ||
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#34: タンパク質・ペプチド | 分子量: 536.641 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Synthetic construct (人工物) #35: 化合物 | ChemComp-ADP / |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 |
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分子量 | 値: 1.5 MDa / 実験値: NO | ||||||||||||||||||||||||||||||
由来(天然) |
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由来(組換発現) | 生物種: Synthetic construct (人工物) | ||||||||||||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 6.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 200 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil | ||||||||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 72 % / 凍結前の試料温度: 4 K / 詳細: blot with sensor |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 59000 X / 倍率(補正後): 110236 X / 最大 デフォーカス(公称値): 8400 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 300 nm / Cs: 0.0001 mm / C2レンズ絞り径: 70 µm / アライメント法: OTHER |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 平均露光時間: 1 sec. / 電子線照射量: 2 e/Å2 / 検出モード: OTHER フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON II (4k x 4k) 撮影したグリッド数: 1 |
電子光学装置 | 球面収差補正装置: Microscope is equipped with Cs corrector |
画像スキャン | サンプリングサイズ: 14 µm / 横: 4096 / 縦: 4096 / 動画フレーム数/画像: 20 |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: dev_2363: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 233000 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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