[日本語] English
万見
- EMDB-31103: Cryo-EM structure of anagrelide-induced PDE3A-SLFN12 complex -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-31103
タイトルCryo-EM structure of anagrelide-induced PDE3A-SLFN12 complex
マップデータ
試料
  • 複合体: dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer
    • 複合体: PDE3A
      • タンパク質・ペプチド: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
    • 複合体: SLFN12
      • タンパク質・ペプチド: Schlafen family member 12
  • リガンド: 6,7-bis(chloranyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ZINC ION
機能・相同性
機能・相同性情報


cGMP-inhibited cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / estrogen binding / regulation of ribonuclease activity / positive regulation of oocyte development / regulation of meiotic nuclear division / rRNA catabolic process / cellular response to cGMP / positive regulation of vascular permeability / negative regulation of vascular permeability / negative regulation of cAMP-mediated signaling ...cGMP-inhibited cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / estrogen binding / regulation of ribonuclease activity / positive regulation of oocyte development / regulation of meiotic nuclear division / rRNA catabolic process / cellular response to cGMP / positive regulation of vascular permeability / negative regulation of vascular permeability / negative regulation of cAMP-mediated signaling / oocyte maturation / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / nuclear estrogen receptor activity / cGMP-mediated signaling / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / RNA nuclease activity / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / cAMP-mediated signaling / apoptotic signaling pathway / lipid metabolic process / ribosome binding / G alpha (s) signalling events / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 / response to xenobiotic stimulus / G protein-coupled receptor signaling pathway / negative regulation of apoptotic process / 生体膜 / metal ion binding / 細胞核 / 細胞質基質
類似検索 - 分子機能
: / Schlafen, GTPase-like domain / Orthopoxvirus B3 protein / Poxviridae B3 protein / Schlafen family / Schlafen, AlbA_2 domain / Schlafen, AlbA_2 domain superfamily / Schlafen, AlbA_2 / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site ...: / Schlafen, GTPase-like domain / Orthopoxvirus B3 protein / Poxviridae B3 protein / Schlafen family / Schlafen, AlbA_2 domain / Schlafen, AlbA_2 domain superfamily / Schlafen, AlbA_2 / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain
類似検索 - ドメイン・相同性
cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase 3A / Ribonuclease SLFN12
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Liu N / Chen J / Wang XD / Wang HW
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structure of PDE3A-SLFN12 complex and structure-based design for a potent apoptosis inducer of tumor cells.
著者: Jie Chen / Nan Liu / Yinpin Huang / Yuanxun Wang / Yuxing Sun / Qingcui Wu / Dianrong Li / Shuanhu Gao / Hong-Wei Wang / Niu Huang / Xiangbing Qi / Xiaodong Wang /
要旨: Molecular glues are a class of small molecular drugs that mediate protein-protein interactions, that induce either the degradation or stabilization of target protein. A structurally diverse group of ...Molecular glues are a class of small molecular drugs that mediate protein-protein interactions, that induce either the degradation or stabilization of target protein. A structurally diverse group of chemicals, including 17-β-estradiol (E2), anagrelide, nauclefine, and DNMDP, induces apoptosis by forming complexes with phosphodiesterase 3A (PDE3A) and Schlafen 12 protein (SLFN12). They do so by binding to the PDE3A enzymatic pocket that allows the compound-bound PDE3A to recruit and stabilize SLFN12, which in turn blocks protein translation, leading to apoptosis. In this work, we report the high-resolution cryo-electron microscopy structure of PDE3A-SLFN12 complexes isolated from cultured HeLa cells pre-treated with either anagrelide, or nauclefine, or DNMDP. The PDE3A-SLFN12 complexes exhibit a butterfly-like shape, forming a heterotetramer with these small molecules, which are packed in a shallow pocket in the catalytic domain of PDE3A. The resulting small molecule-modified interface binds to the short helix (E552-I558) of SLFN12 through hydrophobic interactions, thus "gluing" the two proteins together. Based on the complex structure, we designed and synthesized analogs of anagrelide, a known drug used for the treatment of thrombocytosis, to enhance their interactions with SLFN12, and achieved superior efficacy in inducing apoptosis in cultured cells as well as in tumor xenografts.
履歴
登録2021年3月23日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年9月29日-
マップ公開2021年9月29日-
更新2022年5月25日-
現状2022年5月25日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

-
構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.02
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.02
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7eg0
  • 表面レベル: 0.02
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_31103.png

ダウンロードとリンク

-
マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_31103.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.0742 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.02 / ムービー #1: 0.02
最小 - 最大-0.07261138 - 0.12961231
平均 (標準偏差)0.00042139442 (±0.00495067)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 214.84001 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.07421.07421.0742
M x/y/z200200200
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z214.840214.840214.840
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ-220-220-220
NX/NY/NZ440440440
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS200200200
D min/max/mean-0.0730.1300.000

-
添付データ

-
試料の構成要素

-
全体 : dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer

全体名称: dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer
要素
  • 複合体: dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer
    • 複合体: PDE3A
      • タンパク質・ペプチド: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
    • 複合体: SLFN12
      • タンパク質・ペプチド: Schlafen family member 12
  • リガンド: 6,7-bis(chloranyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ZINC ION

-
超分子 #1: dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer

超分子名称: dimer of PDE3A-SLFN12 heterodimer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト) / 組換細胞: HEK293

-
超分子 #2: PDE3A

超分子名称: PDE3A / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト) / 組換細胞: HEK293

-
超分子 #3: SLFN12

超分子名称: SLFN12 / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2

-
分子 #1: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A

分子名称: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 49.552527 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: KPILAPEPLV MDNLDSIMEQ LNTWNFPIFD LVENIGRKCG RILSQVSYRL FEDMGLFEAF KIPIREFMNY FHALEIGYRD IPYHNRIHA TDVLHAVWYL TTQPIPGLST VINDHGSTSD SDSDSGFTHG HMGYVFSKTY NVTDDKYGCL SGNIPALELM A LYVAAAMH ...文字列:
KPILAPEPLV MDNLDSIMEQ LNTWNFPIFD LVENIGRKCG RILSQVSYRL FEDMGLFEAF KIPIREFMNY FHALEIGYRD IPYHNRIHA TDVLHAVWYL TTQPIPGLST VINDHGSTSD SDSDSGFTHG HMGYVFSKTY NVTDDKYGCL SGNIPALELM A LYVAAAMH DYDHPGRTNA FLVATSAPQA VLYNDRSVLE NHHAAAAWNL FMSRPEYNFL INLDHVEFKH FRFLVIEAIL AT DLKKHFD FVAKFNGKVN DDVGIDWTNE NDRLLVCQMC IKLADINGPA KCKELHLQWT DGIVNEFYEQ GDEEASLGLP ISP FMDRSA PQLANLQESF ISHIVGPLCN SYDSAGLMPG KWVEDSDESG DTDDPEEEEE EAPAPNEEET CENNESPKKK TFKR RKIYC QITQHLLQNH KMWKKVIEEE QRLAGIENQ

-
分子 #2: Schlafen family member 12

分子名称: Schlafen family member 12 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 65.665656 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: NISVDLETNY AELVLDVGRV TLGENSRKKM KDCKLRKKQN ESVSRAMCAL LNSGGGVIKA EIENEDYSYT KDGIGLDLEN SFSNILLFV PEYLDFMQNG NYFLIFVKSW SLNTSGLRIT TLSSNLYKRD ITSAKVMNAT AALEFLKDMK KTRGRLYLRP E LLAKRPCV ...文字列:
NISVDLETNY AELVLDVGRV TLGENSRKKM KDCKLRKKQN ESVSRAMCAL LNSGGGVIKA EIENEDYSYT KDGIGLDLEN SFSNILLFV PEYLDFMQNG NYFLIFVKSW SLNTSGLRIT TLSSNLYKRD ITSAKVMNAT AALEFLKDMK KTRGRLYLRP E LLAKRPCV DIQEENNMKA LAGVFFDRTE LDRKEKLTFT ESTHVEIKNF STERLLQRIK EILPQYVSAF ANTDGGYLFI GL NEDKEII GFKAEMSDLD DLEREIEKSI RKMPVHHFCM EKKKINYSCK FLGVYDKGSL CGYVCALRVE RFCCAVFAKE PDS WHVKDN RVMQLTRKEW IQFMVEAEPK FSSAYEEVIS QINTSLPAPH SWPLLEWQRQ RHHCPGLSGR ITYTPENLCR KLFL QHEGL KQLICEEMSS VRKGSLIFSR SWSVDLGLQE NHKVLCDALL ISQDSPPVLY TFHMVQDEEF KGYSTQTALT LKQKL AKIG GYTKKVCVMT KIFYLSPEGM TSCQYDLRSQ VIYPESYYFT RRKYLLKALF KALKRLKSLR DQFSFAENLY QIIGID CFQ KNDK

-
分子 #3: 6,7-bis(chloranyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one

分子名称: 6,7-bis(chloranyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: J33
分子量理論値: 256.088 Da
Chemical component information

ChemComp-J33:
6,7-bis(chloranyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one / アナグレリド / Anagrelide

-
分子 #4: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

-
分子 #5: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

-
実験情報

-
構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

-
試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

-
画像解析

初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 82930

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る