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- EMDB-20954: Cryo-EM structure of human TRPC6 in complex with antagonist AM-1473 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-20954
タイトルCryo-EM structure of human TRPC6 in complex with antagonist AM-1473
マップデータ
試料
  • 細胞器官・細胞要素: TRPC6
    • タンパク質・ペプチド: Short transient receptor potential channel 6
  • リガンド: 4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}oxy)benzonitrile
  • リガンド: 2-[[(2~{S})-2-decanoyloxypropoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
  • リガンド: [(2~{S})-1-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-3-octanoyloxy-propan-2-yl] octadecanoate
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
キーワードTRP channel / Antagonist / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of ion transmembrane transporter activity / Role of second messengers in netrin-1 signaling / slit diaphragm / store-operated calcium channel activity / Effects of PIP2 hydrolysis / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / cation channel complex / inositol 1,4,5 trisphosphate binding / positive regulation of calcium ion transport / TRP channels ...positive regulation of ion transmembrane transporter activity / Role of second messengers in netrin-1 signaling / slit diaphragm / store-operated calcium channel activity / Effects of PIP2 hydrolysis / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / cation channel complex / inositol 1,4,5 trisphosphate binding / positive regulation of calcium ion transport / TRP channels / monoatomic cation transport / single fertilization / regulation of cytosolic calcium ion concentration / monoatomic cation channel activity / calcium channel activity / calcium ion transmembrane transport / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein homodimerization activity / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential channel, canonical 6 / Transient receptor ion channel domain / Transient receptor ion channel II / Transient receptor ion channel II / Transient receptor potential channel, canonical / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat ...Transient receptor potential channel, canonical 6 / Transient receptor ion channel domain / Transient receptor ion channel II / Transient receptor ion channel II / Transient receptor potential channel, canonical / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Short transient receptor potential channel 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.08 Å
データ登録者Bai Y / Yu X
引用ジャーナル: Elife / 年: 2020
タイトル: Structural basis for pharmacological modulation of the TRPC6 channel.
著者: Yonghong Bai / Xinchao Yu / Hao Chen / Daniel Horne / Ryan White / Xiaosu Wu / Paul Lee / Yan Gu / Sudipa Ghimire-Rijal / Daniel C-H Lin / Xin Huang /
要旨: Transient receptor potential canonical (TRPC) proteins form nonselective cation channels that play physiological roles in a wide variety of cells. Despite growing evidence supporting the therapeutic ...Transient receptor potential canonical (TRPC) proteins form nonselective cation channels that play physiological roles in a wide variety of cells. Despite growing evidence supporting the therapeutic potential of TRPC6 inhibition in treating pathological cardiac and renal conditions, mechanistic understanding of TRPC6 function and modulation remains obscure. Here we report cryo-EM structures of TRPC6 in both antagonist-bound and agonist-bound states. The structures reveal two novel recognition sites for the small-molecule modulators corroborated by mutagenesis data. The antagonist binds to a cytoplasm-facing pocket formed by S1-S4 and the TRP helix, whereas the agonist wedges at the subunit interface between S6 and the pore helix. Conformational changes upon ligand binding illuminate a mechanistic rationale for understanding TRPC6 modulation. Furthermore, structural and mutagenesis analyses suggest several disease-related mutations enhance channel activity by disrupting interfacial interactions. Our results provide principles of drug action that may facilitate future design of small molecules to ameliorate TRPC6-mediated diseases.
履歴
登録2019年11月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2020年3月18日-
マップ公開2020年3月18日-
更新2024年10月16日-
現状2024年10月16日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6uza
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_20954.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_20954.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
0.83 Å/pix.
x 400 pix.
= 332.8 Å		0.83 Å/pix.
x 400 pix.
= 332.8 Å		0.83 Å/pix.
x 400 pix.
= 332.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.832 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 5.5 / ムービー #1: 5.5
最小 - 最大-26.106977000000001 - 38.795166000000002
平均 (標準偏差)0.000000000002343 (±1.0)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ400400400
Spacing400400400
セルA=B=C: 332.80002 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.8320.8320.832
M x/y/z400400400
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z332.800332.800332.800
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ400400400
MAP C/R/S321
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS400400400
D min/max/mean-26.10738.7950.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : TRPC6

全体名称: TRPC6
要素
  • 細胞器官・細胞要素: TRPC6
    • タンパク質・ペプチド: Short transient receptor potential channel 6
  • リガンド: 4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}oxy)benzonitrile
  • リガンド: 2-[[(2~{S})-2-decanoyloxypropoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
  • リガンド: [(2~{S})-1-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-3-octanoyloxy-propan-2-yl] octadecanoate
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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超分子 #1: TRPC6

超分子名称: TRPC6 / タイプ: organelle_or_cellular_component / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Short transient receptor potential channel 6

分子名称: Short transient receptor potential channel 6 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 97.202867 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: AYMFSDRSTS LSIEEERFLD AAEYGNIPVV RKMLEECHSL NVNCVDYMGQ NALQLAVANE HLEITELLLK KENLSRVGDA LLLAISKGY VRIVEAILSH PAFAEGKRLA TSPSQSELQQ DDFYAYDEDG TRFSHDVTPI ILAAHCQEYE IVHTLLRKGA R IERPHDYF ...文字列:
AYMFSDRSTS LSIEEERFLD AAEYGNIPVV RKMLEECHSL NVNCVDYMGQ NALQLAVANE HLEITELLLK KENLSRVGDA LLLAISKGY VRIVEAILSH PAFAEGKRLA TSPSQSELQQ DDFYAYDEDG TRFSHDVTPI ILAAHCQEYE IVHTLLRKGA R IERPHDYF CKCNDCNQKQ KHDSFSHSRS RINAYKGLAS PAYLSLSSED PVMTALELSN ELAVLANIEK EFKNDYKKLS MQ CKDFVVG LLDLCRNTEE VEAILNGDVE TLQSGDHGRP NLSRLKLAIK YEVKKFVAHP NCQQQLLSIW YENLSGLRQQ TMA VKFLVV LAVAIGLPFL ALIYWFAPCS KMGKIMRGPF MKFVAHAASF TIFLGLLVMN AADRFEGTKL LPNETSTDNA KQLF RMKTS CFSWMEMLII SWVIGMIWAE CKEIWTQGPK EYLFELWNML DFGMLAIFAA SFIARFMAFW HASKAQSIID ANDTL KDLT KVTLGDNVKY YNLARIKWDP SDPQIISEGL YAIAVVLSFS RIAYILPANE SFGPLQISLG RTVKDIFKFM VIFIMV FVA FMIGMFNLYS YYIGAKQNEA FTTVEESFKT LFWAIFGLSE VKSVVINYNH KFIENIGYVL YGVYNVTMVI VLLNMLI AM INSSFQEIED DADVEWKFAR AKLWFSYFEE GRTLPVPFNL VPSPKSLFYL LLKLKKWISE LFQGHKKGFQ EDAEMNKI N EEKKLGILGS HEDLSKLSLD KKQVGHNKQP SIRSSEDFHL NSFNNPPRQY QKIMKRLIKR YVLQAQIDKE SDEVNEGEL KEIKQDISSL RYELLEEKSQ NTEDLAELIR ELGEKLSMEP NQEETNR

UniProtKB: Short transient receptor potential channel 6

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分子 #2: 4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1...

分子名称: 4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}oxy)benzonitrile
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: R0G
分子量理論値: 333.427 Da
Chemical component information

ChemComp-R0G:
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}oxy)benzonitrile

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分子 #3: 2-[[(2~{S})-2-decanoyloxypropoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-tr...

分子名称: 2-[[(2~{S})-2-decanoyloxypropoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: S9Y
分子量理論値: 396.479 Da
Chemical component information

ChemComp-S9Y:
2-[[(2~{S})-2-decanoyloxypropoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium

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分子 #4: [(2~{S})-1-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-3-octanoyloxy-...

分子名称: [(2~{S})-1-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-3-octanoyloxy-propan-2-yl] octadecanoate
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: SBJ
分子量理論値: 607.8 Da
Chemical component information

ChemComp-SBJ:
[(2~{S})-1-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-3-octanoyloxy-propan-2-yl] octadecanoate

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分子 #5: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 8 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
グリッド詳細: unspecified
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
検出モード: SUPER-RESOLUTION / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.08 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 90014
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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