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タイトルBinding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 121, Issue 35, Page e2321633121, Year 2024
掲載日2024年8月27日
著者Kaien Liu / Youqi Tao / Qinyue Zhao / Wencheng Xia / Xiang Li / Shenqing Zhang / Yuxuan Yao / Huaijiang Xiang / Chao Han / Li Tan / Bo Sun / Dan Li / Ang Li / Cong Liu /
PubMed 要旨α-synuclein (α-syn) assembles into structurally distinct fibril polymorphs seen in different synucleinopathies, such as Parkinson's disease and multiple system atrophy. Targeting these unique ...α-synuclein (α-syn) assembles into structurally distinct fibril polymorphs seen in different synucleinopathies, such as Parkinson's disease and multiple system atrophy. Targeting these unique fibril structures using chemical ligands holds diagnostic significance for different disease subtypes. However, the molecular mechanisms governing small molecules interacting with different fibril polymorphs remain unclear. Here, we investigated the interactions of small molecules belonging to four distinct scaffolds, with different α-syn fibril polymorphs. Using cryo-electron microscopy, we determined the structures of these molecules when bound to the fibrils formed by E46K mutant α-syn and compared them to those bound with wild-type α-syn fibrils. Notably, we observed that these ligands exhibit remarkable binding adaptability, as they engage distinct binding sites across different fibril polymorphs. While the molecular scaffold primarily steered the binding locations and geometries on specific sites, the conjugated functional groups further refined this adaptable binding by fine-tuning the geometries and binding sites. Overall, our finding elucidates the adaptability of small molecules binding to different fibril structures, which sheds light on the diagnostic tracer and drug developments tailored to specific pathological fibril polymorphs.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:39172784 / PubMed Central
手法EM (らせん対称)
解像度2.7 - 3.5 Å
構造データ

38103

8x7l

EMDB-38103, PDB-8x7l:
EB-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.4 Å

38104

8x7m

EMDB-38104, PDB-8x7m:
CR-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.0 Å

38105

8x7o

EMDB-38105, PDB-8x7o:
PiB-bound E46K mutanted alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.5 Å

38106

8x7p

EMDB-38106, PDB-8x7p:
CCA-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.7 Å

38107

8x7q

EMDB-38107, PDB-8x7q:
pFTAA-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.7 Å

38108

8x7r

EMDB-38108, PDB-8x7r:
C05-03-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.0 Å

60226

8zli

EMDB-60226, PDB-8zli:
BTA-2-bound E46K alpha-synuclein fibrils
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.4 Å

60231

8zlo

EMDB-60231, PDB-8zlo:
F0502B-bound E46K alpha-synuclein fibril
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.1 Å

60232

8zlp

EMDB-60232, PDB-8zlp:
apo WT polymorph 5a alpha-synuclein fibril
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.5 Å

60262

8zmy

EMDB-60262, PDB-8zmy:
F0502B-bound WT polymorph 5a alpha-synuclein fibril
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-IZ8:
4-azanyl-6-[[4-[4-[(~{E})-(8-azanyl-1-oxidanyl-5,7-disulfo-naphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methyl-phenyl]-2-methyl-phenyl]diazenyl]-5-oxidanyl-naphthalene-1,3-disulfonic acid / 6,6′-[(3,3′-ジメチル-4,4′-ビフェニリレン)ビスアゾ]ビス(4-アミノ-5-ヒドロキシナフタレン-1,(以下略)

ChemComp-CGO:
sodium 3,3'-(1E,1'E)-biphenyl-4,4'-diylbis(diazene-2,1-diyl)bis(4-aminonaphthalene-1-sulfonate) / コンゴ-レッド

ChemComp-IZV:
2-[4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol / ピッツバ-グ化合物B

ChemComp-V79:
copper;trisodium;18-(2-carboxylatoethyl)-20-(carboxylatomethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18-dihydroporphyrin-21,23-diide-2-carboxylate

ChemComp-3LS:
3''',4'-bis(carboxymethyl)-2,2':5',2'':5'',2''':5''',2''''-quinquethiophene-5,5''''-dicarboxylic acid / 4′,3′′′-ビス(カルボキシメチル)-2,2′:5′,2′′:5′′,2′′′:5′′′,2′′′′-キンクエチオ(以下略)


化合物 画像なし

ChemComp-Y9W:
Unknown entry

PDB-1l13:
CONTRIBUTIONS OF HYDROGEN BONDS OF THR 157 TO THE THERMODYNAMIC STABILITY OF PHAGE T4 LYSOZYME

ChemComp-1KI:
2-bromanyl-4-[(~{E})-2-[6-[2-(2-fluoranylethoxy)ethyl-methyl-amino]-5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl]ethenyl]phenol

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードPROTEIN FIBRIL / amyloid fibril / complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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