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タイトルIn Silico Discovery of Small Molecule Modulators Targeting the Achilles' Heel of SARS-CoV-2 Spike Protein.
ジャーナル・号・ページACS Cent Sci, Vol. 9, Issue 2, Page 252-265, Year 2023
掲載日2023年2月22日
著者Qing Wang / Fanhao Meng / Yuting Xie / Wei Wang / Yumin Meng / Linjie Li / Tao Liu / Jianxun Qi / Xiaodan Ni / Sanduo Zheng / Jianhui Huang / Niu Huang /
PubMed 要旨The spike protein of SARS-CoV-2 has been a promising target for developing vaccines and therapeutics due to its crucial role in the viral entry process. Previously reported cryogenic electron ...The spike protein of SARS-CoV-2 has been a promising target for developing vaccines and therapeutics due to its crucial role in the viral entry process. Previously reported cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structures have revealed that free fatty acids (FFA) bind with SARS-CoV-2 spike protein, stabilizing its closed conformation and reducing its interaction with the host cell target in vitro. Inspired by these, we utilized a structure-based virtual screening approach against the conserved FFA-binding pocket to identify small molecule modulators of SARS-CoV-2 spike protein, which helped us identify six hits with micromolar binding affinities. Further evaluation of their commercially available and synthesized analogs enabled us to discover a series of compounds with better binding affinities and solubilities. Notably, our identified compounds exhibited similar binding affinities against the spike proteins of the prototypic SARS-CoV-2 and a currently circulating Omicron BA.4 variant. Furthermore, the cryo-EM structure of the compound SPC-14 bound spike revealed that SPC-14 could shift the conformational equilibrium of the spike protein toward the closed conformation, which is human ACE2 (hACE2) inaccessible. Our identified small molecule modulators targeting the conserved FFA-binding pocket could serve as the starting point for the future development of broad-spectrum COVID-19 intervention treatments.
リンクACS Cent Sci / PubMed:36844485 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.06 - 3.27 Å
構造データ

34464

8h3d

EMDB-34464, PDB-8h3d:
Structure of apo SARS-CoV-2 spike protein with one RBD up
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.27 Å

34465

8h3e

EMDB-34465, PDB-8h3e:
Complex structure of a small molecule (SPC-14) bound SARS-CoV-2 spike protein, closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.06 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-Q83:
7-(6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl)-7-oxidanylidene-heptanoic acid

由来
  • severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARSコロナウイルス2)
  • tequatrovirus t4 (T4ファージ)
キーワードVIRAL PROTEIN (ウイルスタンパク質) / SARS-CoV-2 (SARSコロナウイルス2) / spike protein (スパイクタンパク質) / apo / complex / small molecule (小分子) / closed

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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