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タイトルStructures of trehalose-6-phosphate synthase, Tps1, from the fungal pathogen : a target for novel antifungals.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2024
掲載日2024年6月5日
著者Erica J Washington / Ye Zhou / Allen L Hsu / Matthew Petrovich / Jennifer L Tenor / Dena L Toffaletti / Ziqiang Guan / John R Perfect / Mario J Borgnia / Alberto Bartesaghi / Richard G Brennan
PubMed 要旨Invasive fungal diseases are a major threat to human health, resulting in more than 1.5 million annual deaths worldwide. The arsenal of antifungal therapeutics remains limited and is in dire need of ...Invasive fungal diseases are a major threat to human health, resulting in more than 1.5 million annual deaths worldwide. The arsenal of antifungal therapeutics remains limited and is in dire need of novel drugs that target additional biosynthetic pathways that are absent from humans. One such pathway involves the biosynthesis of trehalose. Trehalose is a disaccharide that is required for pathogenic fungi to survive in their human hosts. In the first step of trehalose biosynthesis, trehalose-6-phosphate synthase (Tps1) converts UDP-glucose and glucose-6-phosphate to trehalose-6-phosphate. Here, we report the structures of full-length Tps1 (CnTps1) in unliganded form and in complex with uridine diphosphate and glucose-6-phosphate. Comparison of these two structures reveals significant movement towards the catalytic pocket by the N-terminus upon ligand binding and identifies residues required for substrate-binding, as well as residues that stabilize the tetramer. Intriguingly, an intrinsically disordered domain (IDD), which is conserved amongst Cryptococcal species and closely related Basidiomycetes, extends from each subunit of the tetramer into the "solvent" but is not visible in density maps. We determined that the IDD is not required for Tps1-dependent thermotolerance and osmotic stress survival. Studies with UDP-galactose highlight the exquisite substrate specificity of CnTps1. , these studies expand our knowledge of trehalose biosynthesis in and highlight the potential of developing antifungal therapeutics that disrupt the synthesis of this disaccharide or the formation of a functional tetramer and the use of cryo-EM in the structural characterization of CnTps1-ligand/drug complexes.
SIGNIFICANCE STATEMENT: Fungal infections are responsible for over a million deaths worldwide each year. Biosynthesis of a disaccharide, trehalose, is required for multiple pathogenic fungi to transition from the environment to the human host. Enzymes in the trehalose biosynthesis pathway are absent in humans and, therefore, are potentially significant targets for novel antifungal therapeutics. One enzyme in the trehalose biosynthesis is trehalose-6-phosphate synthase (Tps1). Here, we describe the cryo-electron microscopy structures of the CnTps1 homo-tetramer in the unliganded form and in complex with a substrate and a product. These structures and subsequent biochemical analysis reveal key details of substrate-binding residues and substrate specificity. These structures should facilitate structure-guided design of inhibitors against CnTps1.
リンクbioRxiv / PubMed:36993618 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.2 Å
構造データ

29172

8fhw

EMDB-29172, PDB-8fhw:
Cryo-EM structure of Cryptococcus neoformans trehalose-6-phosphate synthase homotetramer in complex with uridine diphosphate and glucose-6-phosphate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

化合物

ChemComp-UDP:
URIDINE-5'-DIPHOSPHATE / UDP / UDP*YM

ChemComp-G6P:
6-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose / グルコ-ス6-りん酸

由来
  • cryptococcus neoformans var. grubii h99 (菌類)
キーワードTRANSFERASE / Glycosyltransferase / Complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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