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タイトルUnveiling conformation-selective regulation of the norepinephrine transporter.
ジャーナル・号・ページCell, Vol. 188, Issue 24, Page 6861-6872.e14, Year 2025
掲載日2025年11月26日
著者Heng Zhang / Tianwei Zhang / Dingyan Wang / Antao Dai / Jianhang Mao / Qihui Chen / Tianyuan Du / Xue Lu / Yongxin Hao / Chao Zhang / Yu-Ling Yin / Wen Hu / Benxun Pan / Sanshan Jin / Mengting Jiang / Yuan Si / Qingning Yuan / Ming-Wei Wang / Mingyue Zheng / Zhen Wang / Dehua Yang / H Eric Xu / Yi Jiang /
PubMed 要旨The norepinephrine transporter (NET) plays a crucial role in synaptic neurotransmission and is implicated in major depression and attention-deficit/hyperactivity disorders, yet our understanding of ...The norepinephrine transporter (NET) plays a crucial role in synaptic neurotransmission and is implicated in major depression and attention-deficit/hyperactivity disorders, yet our understanding of its allosteric, conformation-selective regulation-crucial for developing targeted therapeutics-remains limited. Through cryo-electron microscopy analysis of NET complexes with levomilnacipran, vanoxerine, and vilazodone, we identify a previously undefined allosteric site within NET's inner vestibule that enables conformation-selective regulation. This discovery introduces a "valve model," in which specific residues partition the cytoplasmic cavity into distinct chambers, determining inhibitor binding specificity. Leveraging this structural insight through virtual screening, we identify a set of inhibitors with potent NET inhibitory activity and demonstrate their antidepressant effects. Moreover, our structural identification of inhibitor occupancy at this conformation-selective site defines a mechanistic framework for targeted therapeutic intervention. These findings advance our understanding of NET allosteric modulation, providing a structure-guided framework for developing next-generation antidepressants targeting the inward-open conformation of NET for the treatment of neuropsychiatric disorders.
リンクCell / PubMed:41138730
手法EM (単粒子)
解像度2.44 - 3.13 Å
構造データ

62267

9kda

EMDB-62267, PDB-9kda:
Cryo-EM structure of lipid-mediated dimer of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant vilazodone in an inward-open state at resolution of 2.44 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.44 Å

62276

9kdh

EMDB-62276, PDB-9kdh:
Cryo-EM structure of LIPID-mediated dimer of human norepinephrine transporter NET in the presence of Vanoxerine in an inward-open state at resolution of 2.52 angstrom
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.52 Å

62281

9kdm

EMDB-62281, PDB-9kdm:
Cryo-EM structure of LIPID-mediated human norepinephrine transporter NET in the presence of Levomilnacipran in an inward-open state at resolution of 2.46 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.46 Å

62289

9ke3

EMDB-62289, PDB-9ke3:
Cryo-EM structure of lipid-mediated dimer of human norepinephrine transporter NET in the presence of the F3288-0031 in an inward-open state at resolution of 3.1 angstrom
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

化合物

ChemComp-YG7:
5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran-2-carboxamide / 薬剤*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL

PDB-1efm:
STRUCTURE OF THE GDP DOMAIN OF EF-TU AND LOCATION OF THE AMINO ACIDS HOMOLOGOUS TO RAS ONCOGENE PROTEINS

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1d5s:
CRYSTAL STRUCTURE OF CLEAVED ANTITRYPSIN POLYMER

ChemComp-F0F:
(1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-cyclopropane-1-carboxamide / 阻害剤*YM

PDB-1efr:
BOVINE MITOCHONDRIAL F1-ATPASE COMPLEXED WITH THE PEPTIDE ANTIBIOTIC EFRAPEPTIN

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードPROTON TRANSPORT / Complex / TRANSPORT PROTEIN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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