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タイトルTrapping of spermine, Kukoamine A, and polyamine toxin blockers in GluK2 kainate receptor channels.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 10257, Year 2024
掲載日2024年11月26日
著者Shanti Pal Gangwar / Maria V Yelshanskaya / Muhammed Aktolun / Laura Y Yen / Thomas P Newton / Kristian Strømgaard / Maria G Kurnikova / Alexander I Sobolevsky /
PubMed 要旨Kainate receptors (KARs) are a subtype of ionotropic glutamate receptor (iGluR) channels, a superfamily of ligand-gated ion channels which mediate the majority of excitatory neurotransmission in the ...Kainate receptors (KARs) are a subtype of ionotropic glutamate receptor (iGluR) channels, a superfamily of ligand-gated ion channels which mediate the majority of excitatory neurotransmission in the central nervous system. KARs modulate neuronal circuits and plasticity during development and are implicated in neurological disorders, including epilepsy, depression, schizophrenia, anxiety, and autism. Calcium-permeable KARs undergo ion channel block, but the therapeutic potential of channel blockers remains underdeveloped, mainly due to limited structural knowledge. Here, we present closed-state structures of GluK2 KAR homotetramers in complex with ion channel blockers NpTx-8, PhTx-74, Kukoamine A, and spermine. We find that blockers reside inside the GluK2 ion channel pore, intracellular to the closed M3 helix bundle-crossing gate, with their hydrophobic heads filling the central cavity and positively charged polyamine tails spanning the selectivity filter. Molecular dynamics (MD) simulations of our structures illuminate interactions responsible for different affinity and binding poses of the blockers. Our structures elucidate the trapping mechanism of KAR channel block and provide a template for designing new blockers that can selectively target calcium-permeable KARs in neuropathologies.
リンクNat Commun / PubMed:39592599 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.81 - 3.75 Å
構造データ

47295

9dxq

EMDB-47295, PDB-9dxq:
Ligand-binding and transmembrane domains of kainate receptor GluK2 in complex with positive allosteric modulator BPAM-344 and channel blocker Philanthotoxin-74
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.81 Å

47296

9dxr

EMDB-47296, PDB-9dxr:
Ligand-binding and transmembrane domains of kainate receptor GluK2 in complex with positive allosteric modulator BPAM-344 and channel blocker Nephilatoxin-8
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

47297

9dxs

EMDB-47297, PDB-9dxs:
Ligand-binding and transmembrane domains of kainate receptor GluK2 in complex with positive allosteric modulator BPAM-344 and channel blocker Spermine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.55 Å

47298

9dxt

EMDB-47298, PDB-9dxt:
Ligand-binding and transmembrane domains of kainate receptor GluK2 in complex with positive allosteric modulator BPAM-344 and channel blocker Kukoamine-A
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.75 Å

化合物

ChemComp-2J9:
4-cyclopropyl-7-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide / 3,4-ジヒドロ-4-シクロプロピル-7-フルオロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

PDB-1bdr:
HIV-1 (2: 31, 33-37) PROTEASE COMPLEXED WITH INHIBITOR SB203386

PDB-1bds:
DETERMINATION OF THE THREE-DIMENSIONAL SOLUTION STRUCTURE OF THE ANTIHYPERTENSIVE AND ANTIVIRAL PROTEIN BDS-I FROM THE SEA ANEMONE ANEMONIA SULCATA. A STUDY USING NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE AND HYBRID DISTANCE GEOMETRY-DYNAMICAL SIMULATED ANNEALING

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-SPM:
SPERMINE / スペルミン

ChemComp-AH2:
1-deoxy-alpha-D-mannopyranose / 1,5-アンヒドロ-D-マンニト-ル

PDB-1bdt:
WILD TYPE GENE-REGULATING PROTEIN ARC/DNA COMPLEX

由来
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Kainate receptor / GluK2 / Positive allosteric modulator / BPAM344 / Channel blocker / Philanthotoxin-74 / Nephilatoxin-8 / Spermine / Kukoamine-A

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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