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タイトルStructures of active melanocortin-4 receptor-Gs-protein complexes with NDP-α-MSH and setmelanotide.
ジャーナル・号・ページCell Res, Vol. 31, Issue 11, Page 1176-1189, Year 2021
掲載日2021年9月24日
著者Nicolas A Heyder / Gunnar Kleinau / David Speck / Andrea Schmidt / Sarah Paisdzior / Michal Szczepek / Brian Bauer / Anja Koch / Monique Gallandi / Dennis Kwiatkowski / Jörg Bürger / Thorsten Mielke / Annette G Beck-Sickinger / Peter W Hildebrand / Christian M T Spahn / Daniel Hilger / Magdalena Schacherl / Heike Biebermann / Tarek Hilal / Peter Kühnen / Brian K Kobilka / Patrick Scheerer /
PubMed 要旨The melanocortin-4 receptor (MC4R), a hypothalamic master regulator of energy homeostasis and appetite, is a class A G-protein-coupled receptor and a prime target for the pharmacological treatment of ...The melanocortin-4 receptor (MC4R), a hypothalamic master regulator of energy homeostasis and appetite, is a class A G-protein-coupled receptor and a prime target for the pharmacological treatment of obesity. Here, we present cryo-electron microscopy structures of MC4R-Gs-protein complexes with two drugs recently approved by the FDA, the peptide agonists NDP-α-MSH and setmelanotide, with 2.9 Å and 2.6 Å resolution. Together with signaling data from structure-derived MC4R mutants, the complex structures reveal the agonist-induced origin of transmembrane helix (TM) 6-regulated receptor activation. The ligand-binding modes of NDP-α-MSH, a high-affinity linear variant of the endogenous agonist α-MSH, and setmelanotide, a cyclic anti-obesity drug with biased signaling toward Gq/11, underline the key role of TM3 in ligand-specific interactions and of calcium ion as a ligand-adaptable cofactor. The agonist-specific TM3 interplay subsequently impacts receptor-Gs-protein interfaces at intracellular loop 2, which also regulates the G-protein coupling profile of this promiscuous receptor. Finally, our structures reveal mechanistic details of MC4R activation/inhibition, and provide important insights into the regulation of the receptor signaling profile which will facilitate the development of tailored anti-obesity drugs.
リンクCell Res / PubMed:34561620 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.58 - 2.86 Å
構造データ

13453

7piu

EMDB-13453, PDB-7piu:
Cryo-EM structure of the agonist setmelanotide bound to the active melanocortin-4 receptor (MC4R) in complex with the heterotrimeric Gs protein at 2.6 A resolution.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.58 Å

13454

7piv

EMDB-13454, PDB-7piv:
Active Melanocortin-4 receptor (MC4R)- Gs protein complex bound to agonist NDP-alpha-MSH at 2.86 A resolution.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.86 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-HOH:
WATER / 水

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
  • bos taurus (ウシ)
  • lama glama (ラマ)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードSIGNALING PROTEIN / GPCR (Gタンパク質共役受容体) / MELANOCORTIN-4 RECEPTOR / MELANOCORTIN RECEPTORS / SETMELANOTIDE / NDP-ALPHA-MSH / ALPHA-MSH / ANTAGONISM / AGONISM / APPETITE REGULATION / ANTI-OBESITY TREATMENT / ALPHA-18 MSH

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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