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タイトルDiscovery of BMS-986458, a Potent and Selective B-Cell Lymphoma 6 Protein Ligand-Directed Degrader, for the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 69, Issue 4, Page 4424-4438, Year 2026
掲載日2026年2月26日
著者Deborah S Mortensen / Hunter P Shunatona / Natalie Holmberg-Douglas / Jayce Rhodes / Diogo Da Silva / Jim Gamez / Matt Groza / Jinyi Zhu / Andy Christoforou / Scott A Johnson / Godrej Khambatta / Rama Krishna Narla / Roshan Y Nimje / Dehua Huang / Dharmpal S Dodd / Jennifer Griffin / Giulianna Miseo / Brandon Whitefield / Dahlia R Weiss / James Rader / Elif Kuzu / Jim Leisten / Chon Lai / Lihong Shi / Joselyn Del Rosario / Deepak Dalvie / Mark Rolfe / Christoph W Zapf / Peter Belmont / Matt Alexander / Neil Bence / Lynda Groocock /
PubMed 要旨B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) is an oncogenic driver dysregulated and overexpressed in subtypes of high-risk non-Hodgkin lymphoma (NHL). Development of agents that induce the targeted degradation ...B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) is an oncogenic driver dysregulated and overexpressed in subtypes of high-risk non-Hodgkin lymphoma (NHL). Development of agents that induce the targeted degradation of BCL6 would offer a promising novel therapeutic approach. For this purpose, we employed ligand-directed degraders, heterobifunctional molecules linking a BCL6-binding ligand to a cereblon recruiter, enabling cereblon-mediated BCL6 degradation. Through a focused optimization effort, we identified highly potent BCL6 degraders, culminating in the selection of BMS-986458 for clinical development. BMS-986458 induces rapid cereblon-dependent BCL6 degradation while sparing known CRBN neosubstrates such as CK1α, GSPT1, Aiolos, Ikaros, or SALL4. Oral administration of BMS-986458 results in dose-dependent pharmacokinetics, pharmacodynamics, and significant antitumor efficacy in mouse models of lymphoma. A potential first-in-class agent, BMS-986458, is currently being evaluated in a phase 1/2 clinical trial (NCT06090539) for patients with relapsed/refractory NHL.
リンクJ Med Chem / PubMed:41670385
手法EM (単粒子)
解像度3.09 Å
構造データ

72725

9ya9

EMDB-72725, PDB-9ya9:
Cryo-EM structure of ternary complex BCL6-CRBN-DDB1 with BMS-986458 (local refined), a potent and selective BCL6 ligand directed degrader (LDD)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.09 Å

化合物

PDB-1ctu:
TRANSITION-STATE SELECTIVITY FOR A SINGLE OH GROUP DURING CATALYSIS BY CYTIDINE DEAMINASE

ChemComp-ZN:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードLIGASE / Cereblon / BCL6 / LDD / degrader / E3

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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