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Structure paper

タイトルStructural basis for Porcupine inhibition.
ジャーナル・号・ページCommun Chem, Vol. 8, Issue 1, Page 348, Year 2025
掲載日2025年11月12日
著者Katrina A Black / Jesse I Mobbs / Hariprasad Venugopal / Toby A Dite / Andrew Leis / Lilian Ll Wong / Laura F Dagley / David M Thal / Alisa Glukhova /
PubMed 要旨Wnt signalling is essential for embryonic development and tissue homeostasis, and its dysregulation is associated with multiple types of cancer. Porcupine (PORCN), an endoplasmic reticulum (ER)- ...Wnt signalling is essential for embryonic development and tissue homeostasis, and its dysregulation is associated with multiple types of cancer. Porcupine (PORCN), an endoplasmic reticulum (ER)-resident membrane-bound O-acyltransferase, catalyses the palmitoleoylation of all 19 human Wnts-a critical modification required for their secretion and activity. This central role makes PORCN an attractive therapeutic target for Wnt-driven cancers, with several inhibitors currently in clinical trials. Here, we present high-resolution cryo-electron microscopy structures of human PORCN in complex with the inhibitors C59 (2.4 Å) and ETC159 (2.6 Å), as well as in a ligand-free state (3.3 Å). These structures reveal critical ordered water molecules that form a hydrogen-bonding network within the active site, mediating inhibitor binding. Our docking simulations of diverse PORCN inhibitors demonstrate that despite their different chemical scaffolds, these compounds adopt similar conformations within the acyl-CoA binding site and are also engaged through a conserved water molecule. Our findings provide a structural foundation for the rational design of next-generation PORCN inhibitors with improved pharmacological properties for cancer therapy.
リンクCommun Chem / PubMed:41225132 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.39 - 3.32 Å
構造データ

70660

9oo6

EMDB-70660, PDB-9oo6:
Human PORCN bound to inhibitor C59
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.39 Å

70661

9oo7

EMDB-70661, PDB-9oo7:
Human PORCN bound to inhibitor ETC159
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.61 Å

70662

9oo8

EMDB-70662, PDB-9oo8:
Apo Human PORCN
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.32 Å

化合物

PDB-1cc5:
CRYSTAL STRUCTURE OF AZOTOBACTER CYTOCHROME C5 AT 2.5 ANGSTROMS RESOLUTION

ChemComp-AV0:
Lauryl Maltose Neopentyl Glycol

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1cc6:
PHE161 AND ARG166 VARIANTS OF P-HYDROXYBENZOATE HYDROXYLASE. IMPLICATIONS FOR NADPH RECOGNITION AND STRUCTURAL STABILITY.

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transmembrane protein / MBOAT / acylase / Wnt acylase / enzyme / ER

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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