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タイトルPreclinical characterization of novel multi-client inhibitors of Sec61 with broad antitumor activity.
ジャーナル・号・ページJ Pharmacol Exp Ther, Vol. 392, Issue 8, Page 103634, Year 2025
掲載日2025年6月14日
著者Eric Lowe / Janet L Anderl / David Bade / Cristina Delgado-Martin / Chengguo Dong / R Andrea Fan / Ying Fang / Jing Jiang / Henry W B Johnson / Aaron Kempema / Phil McGilvray / Dustin McMinn / Beatriz Millare / Tony Muchamuel / Nicole Poweleit / Yu Qian / Shahid Rehan / Giovanna Scapin / Ajia Sugahara / Dale Tranter / Brian Tuch / Jinhai Wang / Laurie Wang / Jennifer A Whang / Patricia Zuno-Mitchell / Ville O Paavilainen / Eunyong Park / Jack Taunton / Christopher J Kirk / Neel K Anand /
PubMed 要旨The Sec61 translocon mediates entry of most secreted and transmembrane proteins into the endoplasmic reticulum, providing a novel therapeutic target to block the expression of protumorigenic factors. ...The Sec61 translocon mediates entry of most secreted and transmembrane proteins into the endoplasmic reticulum, providing a novel therapeutic target to block the expression of protumorigenic factors. Sec61 inhibitors with antitumor activity, mostly derived from natural products, have been reported. However, poor tolerability and suboptimal pharmaceutical properties have precluded their further development. We report here the discovery and characterization of KZR-834 and KZR-261, related small molecule analogs that directly bind to the Sec61 channel to potently inhibit the biogenesis of a subset of Sec61 client proteins. This client inhibition profile includes several tumorigenic factors, results in the activation of an endoplasmic reticulum stress response, and leads to broad anticancer effects in vitro. In vivo, KZR-261 was well tolerated and exhibits antitumor effects across multiple models, both as a single agent and in combination with anti-PD-1 immunotherapy. Based on the strength of this preclinical data, KZR-261 progressed into a phase I clinical trial (NCT05047536) in patients with malignant disease, where it was found to be well tolerated at doses that achieved durable stable disease. These results highlight the potential of Sec61 inhibition as a novel therapeutic target. SIGNIFICANCE STATEMENT: KZR-834 and KZR-261 are novel Sec61 inhibitors with the ability to block multiple Sec61 client proteins, leading to well-tolerated efficacy in in vivo cancer models. This represents a novel mechanism for blocking expression of oncogenic factors, including those not amenable to targeting through conventional methods.
リンクJ Pharmacol Exp Ther / PubMed:40669140
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 3.1 Å
構造データ

46597

9d6l

EMDB-46597, PDB-9d6l:
Human Sec61 complex inhibited by KZR-261
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-46598: Human-yeast chimeric Sec complex bound to KZR-261 inhibitor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

52520

9hz5

EMDB-52520, PDB-9hz5:
Pre-clinical characterization of novel multi-client inhibitors of Sec61 with broad anti-tumor activity
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

化合物

PDB-1a2b:
HUMAN RHOA COMPLEXED WITH GTP ANALOGUE

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • ovis aries (ヒツジ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Sec61 / translocon / translocation / endoplasmic reticulum / secretion / PROTEIN TRANSPORT / ribosome / Protein translocation

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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