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万見
- PDB-9hz5: Pre-clinical characterization of novel multi-client inhibitors of... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9hz5
タイトルPre-clinical characterization of novel multi-client inhibitors of Sec61 with broad anti-tumor activity
要素
  • Protein transport protein Sec61 subunit alpha
  • Protein transport protein Sec61 subunit beta
  • Protein transport protein Sec61 subunit gamma
キーワードPROTEIN TRANSPORT / Sec61 / ribosome / Protein translocation
機能・相同性:
機能・相同性情報
生物種Ovis aries (ヒツジ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Shahid, R. / Paavilainen, V.O.
資金援助 フィンランド, 2件
組織認可番号国
Academy of Finland338836 フィンランド
Jane and Aatos Erkko Foundation フィンランド
引用ジャーナル: J Pharmacol Exp Ther / 年: 2025
タイトル: Preclinical characterization of novel multi-client inhibitors of Sec61 with broad antitumor activity.
著者: Eric Lowe / Janet L Anderl / David Bade / Cristina Delgado-Martin / Chengguo Dong / R Andrea Fan / Ying Fang / Jing Jiang / Henry W B Johnson / Aaron Kempema / Phil McGilvray / Dustin McMinn ...著者: Eric Lowe / Janet L Anderl / David Bade / Cristina Delgado-Martin / Chengguo Dong / R Andrea Fan / Ying Fang / Jing Jiang / Henry W B Johnson / Aaron Kempema / Phil McGilvray / Dustin McMinn / Beatriz Millare / Tony Muchamuel / Nicole Poweleit / Yu Qian / Shahid Rehan / Giovanna Scapin / Ajia Sugahara / Dale Tranter / Brian Tuch / Jinhai Wang / Laurie Wang / Jennifer A Whang / Patricia Zuno-Mitchell / Ville O Paavilainen / Eunyong Park / Jack Taunton / Christopher J Kirk / Neel K Anand /
要旨: The Sec61 translocon mediates entry of most secreted and transmembrane proteins into the endoplasmic reticulum, providing a novel therapeutic target to block the expression of protumorigenic factors. ...The Sec61 translocon mediates entry of most secreted and transmembrane proteins into the endoplasmic reticulum, providing a novel therapeutic target to block the expression of protumorigenic factors. Sec61 inhibitors with antitumor activity, mostly derived from natural products, have been reported. However, poor tolerability and suboptimal pharmaceutical properties have precluded their further development. We report here the discovery and characterization of KZR-834 and KZR-261, related small molecule analogs that directly bind to the Sec61 channel to potently inhibit the biogenesis of a subset of Sec61 client proteins. This client inhibition profile includes several tumorigenic factors, results in the activation of an endoplasmic reticulum stress response, and leads to broad anticancer effects in vitro. In vivo, KZR-261 was well tolerated and exhibits antitumor effects across multiple models, both as a single agent and in combination with anti-PD-1 immunotherapy. Based on the strength of this preclinical data, KZR-261 progressed into a phase I clinical trial (NCT05047536) in patients with malignant disease, where it was found to be well tolerated at doses that achieved durable stable disease. These results highlight the potential of Sec61 inhibition as a novel therapeutic target. SIGNIFICANCE STATEMENT: KZR-834 and KZR-261 are novel Sec61 inhibitors with the ability to block multiple Sec61 client proteins, leading to well-tolerated efficacy in in vivo cancer models. This represents a novel mechanism for blocking expression of oncogenic factors, including those not amenable to targeting through conventional methods.
履歴
登録2025年1月13日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年7月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年7月30日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_last ..._citation.journal_volume / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.name / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Protein transport protein Sec61 subunit alpha
A: Protein transport protein Sec61 subunit gamma
C: Protein transport protein Sec61 subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)55,6334
ポリマ－54,8683
非ポリマー7651
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Protein transport protein Sec61 subunit alpha


分子量: 45829.012 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ)
#2: タンパク質 Protein transport protein Sec61 subunit gamma


分子量: 6722.062 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ)
#3: タンパク質・ペプチド Protein transport protein Sec61 subunit beta


分子量: 2316.929 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ)
#4: 化合物 ChemComp-A1A2B / 4-{(3S)-9-(cyclohexylmethyl)-5-[(3R,5R)-4-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-3,5-dimethylpiperazine-1-sulfonyl]-3-methyl-1,5,9-triazacyclododecane-1-sulfonyl}-N,N-dimethylaniline


分子量: 765.057 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C38H61FN6O5S2
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Sec61 translocon complex with small molecule / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: NATURAL
分子量値: 3 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Ovis aries (ヒツジ)
緩衝液pH: 7.4
試料濃度: 0.1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 47 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1163355
3次元再構成解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 1564411 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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