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タイトルStructural bases for Na-Cl cotransporter inhibition by thiazide diuretic drugs and activation by kinases.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 7006, Year 2024
掲載日2024年8月14日
著者Yongxiang Zhao / Heidi Schubert / Alan Blakely / Biff Forbush / Micholas Dean Smith / Jesse Rinehart / Erhu Cao /
PubMed 要旨The Na-Cl cotransporter (NCC) drives salt reabsorption in the kidney and plays a decisive role in balancing electrolytes and blood pressure. Thiazide and thiazide-like diuretics inhibit NCC-mediated ...The Na-Cl cotransporter (NCC) drives salt reabsorption in the kidney and plays a decisive role in balancing electrolytes and blood pressure. Thiazide and thiazide-like diuretics inhibit NCC-mediated renal salt retention and have been cornerstones for treating hypertension and edema since the 1950s. Here we determine NCC co-structures individually complexed with the thiazide drug hydrochlorothiazide, and two thiazide-like drugs chlorthalidone and indapamide, revealing that they fit into an orthosteric site and occlude the NCC ion translocation pathway. Aberrant NCC activation by the WNKs-SPAK kinase cascade underlies Familial Hyperkalemic Hypertension, but it remains unknown whether/how phosphorylation transforms the NCC structure to accelerate ion translocation. We show that an intracellular amino-terminal motif of NCC, once phosphorylated, associates with the carboxyl-terminal domain, and together, they interact with the transmembrane domain. These interactions suggest a phosphorylation-dependent allosteric network that directly influences NCC ion translocation.
リンクNat Commun / PubMed:39143061 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.5 - 2.9 Å
構造データ

43411

8vpn

EMDB-43411, PDB-8vpn:
Phosphorylated human NCC in complex with indapamide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

43412

8vpp

EMDB-43412, PDB-8vpp:
Phosphorylated human NCC in complex with chlorthalidone
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

44979

9bwt

EMDB-44979, PDB-9bwt:
human sodium chloride cotransporter NCC S344E in the phosphorylation state and in complex with hydrochlorothiazide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

化合物

ChemComp-BL1:
4-chloro-N-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-3-sulfamoylbenzamide / 阻害剤*YM

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-KLT:
2-chloro-5-[(1S)-1-hydroxy-3-oxo-2H-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide

ChemComp-HCZ:
6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide / 薬剤*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / Phosphorylation / a thiazide-like drug / Indapamide / Outward-open / Sodium chloride cotransporter / thiazide-like diuretics / chlorthalidone / thiazide diuretics

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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