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タイトルStructural bases for stoichiometry-selective calcium potentiation of a neuronal nicotinic receptor.
ジャーナル・号・ページBr J Pharmacol, Vol. 181, Issue 13, Page 1973-1992, Year 2024
掲載日2024年3月7日
著者Simone Mazzaferro / Guipeun Kang / Kathiresan Natarajan / Ryan E Hibbs / Steven M Sine /
PubMed 要旨BACKGROUND AND PURPOSE: α4β2 nicotinic acetylcholine (nACh) receptors assemble in two stoichiometric forms, one of which is potentiated by calcium. The sites of calcium binding that underpin ...BACKGROUND AND PURPOSE: α4β2 nicotinic acetylcholine (nACh) receptors assemble in two stoichiometric forms, one of which is potentiated by calcium. The sites of calcium binding that underpin potentiation are not known.
EXPERIMENTAL APPROACH: To identify calcium binding sites, we applied cryo-electron microscopy (cryo-EM) and molecular dynamics (MD) simulations to each stoichiometric form of the α4β2 nACh receptor in the presence of calcium ions. To test whether the identified calcium sites are linked to potentiation, we generated mutants of anionic residues at the sites, expressed wild type and mutant receptors in clonal mammalian fibroblasts, and recorded ACh-elicited single-channel currents with or without calcium.
KEY RESULTS: Both cryo-EM and MD simulations show calcium bound to a site between the extracellular and transmembrane domains of each α4 subunit (ECD-TMD site). Substituting alanine for anionic residues at the ECD-TMD site abolishes stoichiometry-selective calcium potentiation, as monitored by single-channel patch clamp electrophysiology. Additionally, MD simulation reveals calcium association at subunit interfaces within the extracellular domain. Substituting alanine for anionic residues at the ECD sites reduces or abolishes stoichiometry-selective calcium potentiation.
CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Stoichiometry-selective calcium potentiation of the α4β2 nACh receptor is achieved by calcium association with topographically distinct sites framed by anionic residues within the α4 subunit and between the α4 and β2 subunits. Stoichiometry-selective calcium potentiation could result from the greater number of calcium sites in the stoichiometric form with three rather than two α4 subunits. The results are relevant to modulation of signalling via α4β2 nACh receptors in physiological and pathophysiological conditions.
リンクBr J Pharmacol / PubMed:38454578
手法EM (単粒子)
解像度2.35 - 3.41 Å
構造データ

40752

8ssz

EMDB-40752, PDB-8ssz:
The 2alpha3beta stoichiometry of full-length human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine and calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.64 Å

40753

8st0

EMDB-40753, PDB-8st0:
The 2alpha3beta stoichiometry of full-length human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.4 Å

40754

8st1

EMDB-40754, PDB-8st1:
The 3alpha2beta stoichiometry of human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine and calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.41 Å

40755

8st2

EMDB-40755, PDB-8st2:
The 3alpha2beta stoichiometry of human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.94 Å

40756

8st3

EMDB-40756, PDB-8st3:
The 2alpha3beta stoichiometry of human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine and calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.93 Å

40757

8st4

EMDB-40757, PDB-8st4:
The 2alpha3beta stoichiometry of human alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor in complex with acetylcholine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.35 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-ACH:
ACETYLCHOLINE / アセチルコリン / 神経伝達物質*YM

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-OCT:
N-OCTANE / オクタン

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / cys-loop ligand-gated pentameric ion channels / cation-selective channel / acetylcholine / calcium

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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