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タイトルDeciphering the allosteric regulation of mycobacterial inosine-5'-monophosphate dehydrogenase.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 6673, Year 2024
掲載日2024年8月6日
著者Ondřej Bulvas / Zdeněk Knejzlík / Jakub Sýs / Anatolij Filimoněnko / Monika Čížková / Kamila Clarová / Dominik Rejman / Tomáš Kouba / Iva Pichová /
PubMed 要旨Allosteric regulation of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH), an essential enzyme of purine metabolism, contributes to the homeostasis of adenine and guanine nucleotides. However, the ...Allosteric regulation of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH), an essential enzyme of purine metabolism, contributes to the homeostasis of adenine and guanine nucleotides. However, the precise molecular mechanism of IMPDH regulation in bacteria remains unclear. Using biochemical and cryo-EM approaches, we reveal the intricate molecular mechanism of the IMPDH allosteric regulation in mycobacteria. The enzyme is inhibited by both GTP and (p)ppGpp, which bind to the regulatory CBS domains and, via interactions with basic residues in hinge regions, lock the catalytic core domains in a compressed conformation. This results in occlusion of inosine monophosphate (IMP) substrate binding to the active site and, ultimately, inhibition of the enzyme. The GTP and (p)ppGpp allosteric effectors bind to their dedicated sites but stabilize the compressed octamer by a common mechanism. Inhibition is relieved by the competitive displacement of GTP or (p)ppGpp by ATP allowing IMP-induced enzyme expansion. The structural knowledge and mechanistic understanding presented here open up new possibilities for the development of allosteric inhibitors with antibacterial potential.
リンクNat Commun / PubMed:39107302 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.35 - 3.27 Å
構造データ

17988

8pw3

EMDB-17988, PDB-8pw3:
Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) apo form
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.507 Å

18184

8q65

EMDB-18184, PDB-8q65:
Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP-bound form
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.54 Å

18600

8qqp

EMDB-18600: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+GTP-bound form, compressed
PDB-8qqp: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+GTP-bound form, super-compressed
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.35 Å

18601

8qqq

EMDB-18601: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+GTP-bound form, less-compressed
PDB-8qqq: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+GTP-bound form, compressed
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.43 Å

18602

8qqr

EMDB-18602: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+ppGpp-bound form, compressed
PDB-8qqr: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+ppGpp-bound form, super-compressed
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.73 Å

18604

8qqt

EMDB-18604: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+ppGpp-bound form, less-compressed
PDB-8qqt: Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+ppGpp-bound form, compressed
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

18606

8qqv

EMDB-18606, PDB-8qqv:
Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+IMP-bound form, extended
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.99 Å

18607

8qqw

EMDB-18607, PDB-8qqw:
Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP-bound form, compressed
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.27 Å

18608

8qqx

EMDB-18608, PDB-8qqx:
Mycobacterium smegmatis inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ATP+IMP-bound form, half-extended
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.01 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-GTP:
GUANOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / GTP / GTP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-G4P:
GUANOSINE-5',3'-TETRAPHOSPHATE / ppGpp

ChemComp-IMP:
INOSINIC ACID / IMP

由来
  • mycolicibacterium smegmatis mc2 155 (バクテリア)
キーワードOXIDOREDUCTASE / Octamer / Apo enzyme / Purine metabolism / IMPDH / ATP-bound complex / ATP+GTP complex / ATP+ppGpp complex / ATP+IMP complex / ATP complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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