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タイトルLigand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR1.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 624, Issue 7992, Page 672-681, Year 2023
掲載日2023年11月7日
著者Zheng Xu / Lulu Guo / Jingjing Yu / Siyuan Shen / Chao Wu / Weifeng Zhang / Chang Zhao / Yue Deng / Xiaowen Tian / Yuying Feng / Hanlin Hou / Lantian Su / Hongshuang Wang / Shuo Guo / Heli Wang / Kexin Wang / Peipei Chen / Jie Zhao / Xiaoyu Zhang / Xihao Yong / Lin Cheng / Lunxu Liu / Shengyong Yang / Fan Yang / Xiaohui Wang / Xiao Yu / Yunfei Xu / Jin-Peng Sun / Wei Yan / Zhenhua Shao /
PubMed 要旨Trace-amine-associated receptors (TAARs), a group of biogenic amine receptors, have essential roles in neurological and metabolic homeostasis. They recognize diverse endogenous trace amines and ...Trace-amine-associated receptors (TAARs), a group of biogenic amine receptors, have essential roles in neurological and metabolic homeostasis. They recognize diverse endogenous trace amines and subsequently activate a range of G-protein-subtype signalling pathways. Notably, TAAR1 has emerged as a promising therapeutic target for treating psychiatric disorders. However, the molecular mechanisms underlying its ability to recognize different ligands remain largely unclear. Here we present nine cryo-electron microscopy structures, with eight showing human and mouse TAAR1 in a complex with an array of ligands, including the endogenous 3-iodothyronamine, two antipsychotic agents, the psychoactive drug amphetamine and two identified catecholamine agonists, and one showing 5-HTR in a complex with an antipsychotic agent. These structures reveal a rigid consensus binding motif in TAAR1 that binds to endogenous trace amine stimuli and two extended binding pockets that accommodate diverse chemotypes. Combined with mutational analysis, functional assays and molecular dynamic simulations, we elucidate the structural basis of drug polypharmacology and identify the species-specific differences between human and mouse TAAR1. Our study provides insights into the mechanism of ligand recognition and G-protein selectivity by TAAR1, which may help in the discovery of ligands or therapeutic strategies for neurological and metabolic disorders.
リンクNature / PubMed:37935376
手法EM (単粒子)
解像度2.84 - 3.65 Å
構造データ

36399

8jlj

EMDB-36399, PDB-8jlj:
T1AM-bound mTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

36400

8jlk

EMDB-36400, PDB-8jlk:
Ulotaront(SEP-363856)-bound mTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.22 Å

36401

8jln

EMDB-36401, PDB-8jln:
T1AM-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.24 Å

36402

8jlo

EMDB-36402, PDB-8jlo:
Ulotaront(SEP-363856)-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.52 Å

36403

8jlp

EMDB-36403, PDB-8jlp:
Ralmitaront(RO-6889450)-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

36404

8jlq

EMDB-36404, PDB-8jlq:
Fenoldopam-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.84 Å

36405

8jlr

EMDB-36405, PDB-8jlr:
A77636-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

36625

8jso

EMDB-36625, PDB-8jso:
AMPH-bound hTAAR1-Gs protein complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

36626

8jsp

EMDB-36626, PDB-8jsp:
Ulotaront(SEP-363856)-bound Serotonin 1A (5-HT1A) receptor-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.65 Å

化合物

ChemComp-UJF:
4-[4-(2-azanylethyl)-2-iodanyl-phenoxy]phenol / 3-ヨ-ドチロナミン

ChemComp-UJL:
1-[(7~{S})-5,7-dihydro-4~{H}-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-~{N}-methyl-methanamine

ChemComp-UJU:
5-ethyl-4-methyl-~{N}-[4-[(2~{S})-morpholin-2-yl]phenyl]-1~{H}-pyrazole-3-carboxamide

ChemComp-G3C:
(1R)-6-chloranyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol / SKF R-82526

ChemComp-VRK:
(1~{S},3~{R})-3-(1-adamantyl)-1-(aminomethyl)-3,4-dihydro-1~{H}-isochromene-5,6-diol / (1S,3R)-3-(アダマンタン-1-イル)-1-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5,6(以下略)

ChemComp-1WE:
(2S)-1-phenylpropan-2-amine / d-アンフェタミン / デキストロアンフェタミン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/IMMUNE SYSTEM (生体膜) / Complex / Agonist (アゴニスト) / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / MEMBRANE PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex (生体膜)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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