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タイトルStructure and mechanism of human cystine exporter cystinosin.
ジャーナル・号・ページCell, Vol. 185, Issue 20, Page 3739-3752.e18, Year 2022
掲載日2022年9月29日
著者Xue Guo / Philip Schmiege / Tufa E Assafa / Rong Wang / Yan Xu / Linda Donnelly / Michael Fine / Xiaodan Ni / Jiansen Jiang / Glenn Millhauser / Liang Feng / Xiaochun Li /
PubMed 要旨Lysosomal amino acid efflux by proton-driven transporters is essential for lysosomal homeostasis, amino acid recycling, mTOR signaling, and maintaining lysosomal pH. To unravel the mechanisms of ...Lysosomal amino acid efflux by proton-driven transporters is essential for lysosomal homeostasis, amino acid recycling, mTOR signaling, and maintaining lysosomal pH. To unravel the mechanisms of these transporters, we focus on cystinosin, a prototypical lysosomal amino acid transporter that exports cystine to the cytosol, where its reduction to cysteine supplies this limiting amino acid for diverse fundamental processes and controlling nutrient adaptation. Cystinosin mutations cause cystinosis, a devastating lysosomal storage disease. Here, we present structures of human cystinosin in lumen-open, cytosol-open, and cystine-bound states, which uncover the cystine recognition mechanism and capture the key conformational states of the transport cycle. Our structures, along with functional studies and double electron-electron resonance spectroscopic investigations, reveal the molecular basis for the transporter's conformational transitions and protonation switch, show conformation-dependent Ragulator-Rag complex engagement, and demonstrate an unexpected activation mechanism. These findings provide molecular insights into lysosomal amino acid efflux and a potential therapeutic strategy.
リンクCell / PubMed:36113465 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度3.0 - 3.4 Å
構造データ

27488

8dke

EMDB-27488, PDB-8dke:
Cryo-EM structure of cystinosin in a cytosol-open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.18 Å

27489

8dki

EMDB-27489, PDB-8dki:
Cryo-EM structure of cystinosin in a lumen-open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.32 Å

27490

8dkm

EMDB-27490, PDB-8dkm:
Cryo-EM structure of cystine-bound cystinosin in a lumen-open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.39 Å

27492

8dkw

EMDB-27492, PDB-8dkw:
Cryo-EM structure of cystinosin N288K mutant in a cytosol-open state at pH5.0
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.09 Å

27493

8dkx

EMDB-27493, PDB-8dkx:
Cryo-EM structure of cystinosin N288K mutant in a cytosol-open state at pH7.5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

PDB-8dyp:
Crystal structure of human cystine transporter cystinosin
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.4 Å

化合物

ChemComp-IYY:
L-cystine / シスチン

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン

ChemComp-OLC:
(2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / L-グリセロ-ル3-オレア-ト

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • synthetic construct (人工物)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/Transport protein / Cystine / transporter / lysosome / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-Transport protein complex / TRANSPORT PROTEIN / Lysosomal transporter / Proton-coupled transporter / Cystine transporter / Cystinosis

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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