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タイトルCryo-EM structure-based selection of computed ligand poses enables design of MTA-synergic PRMT5 inhibitors of better potency.
ジャーナル・号・ページCommun Biol, Vol. 5, Issue 1, Page 1054, Year 2022
掲載日2022年10月3日
著者Wei Zhou / Gaya P Yadav / Xiaozhi Yang / Feng Qin / Chenglong Li / Qiu-Xing Jiang /
PubMed 要旨Projected potential of 2.5-4.0 Å cryo-EM structures for structure-based drug design is not well realized yet. Here we show that a 3.1 Å structure of PRMT5 is suitable for selecting computed ...Projected potential of 2.5-4.0 Å cryo-EM structures for structure-based drug design is not well realized yet. Here we show that a 3.1 Å structure of PRMT5 is suitable for selecting computed poses of a chemical inhibitor and its analogs for enhanced potency. PRMT5, an oncogenic target for various cancer types, has many inhibitors manifesting little cooperativity with MTA, a co-factor analog accumulated in MTAP-/- cells. To achieve MTA-synergic inhibition, a pharmacophore from virtual screen leads to a specific inhibitor (11-2 F). Cryo-EM structures of 11-2 F / MTA-bound human PRMT5/MEP50 complex and its apo form resolved at 3.1 and 3.2 Å respectively show that 11-2 F in the catalytic pocket shifts the cofactor-binding pocket away by ~2.0 Å, contributing to positive cooperativity. Computational analysis predicts subtype specificity of 11-2 F among PRMTs. Structural analysis of ligands in the binding pockets is performed to compare poses of 11-2 F and its redesigned analogs and identifies three new analogs predicted to have significantly better potency. One of them, after synthesis, is ~4 fold more efficient in inhibiting PRMT5 catalysis than 11-2 F, with strong MTA-synergy. These data suggest the feasibility of employing near-atomic resolution cryo-EM structures and computational analysis of ligand poses for small molecule therapeutics.
リンクCommun Biol / PubMed:36192627 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.14 Å
構造データ

27078

8cyi

EMDB-27078, PDB-8cyi:
Cryo-EM structures and computational analysis for enhanced potency in MTA-synergic inhibition of human protein arginine methyltransferase 5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.14 Å

化合物

ChemComp-P2R:
N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide

ChemComp-MTA:
5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE / メチルチオアデノシン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードONCOPROTEIN/Transferase / PRMT5 / protein arginine methyl transferase / MTA-inhibitor synergy / cryo-EM structure-based drug design / computational analysis / catalytic mechanism / drug discovery / docking analysis / ONCOPROTEIN / ONCOPROTEIN-Transferase complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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