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Structure paper

タイトルStructural basis of receptor usage by the engineered capsid AAV-PHP.eB.
ジャーナル・号・ページMol Ther Methods Clin Dev, Vol. 26, Page 343-354, Year 2022
掲載日2022年9月8日
著者Seongmin Jang / Hao K Shen / Xiaozhe Ding / Timothy F Miles / Viviana Gradinaru /
PubMed 要旨Adeno-associated virus serotype 9 (AAV9) is a promising gene therapy vector for treating neurodegenerative diseases due to its ability to penetrate the blood-brain barrier. PHP.eB was engineered ...Adeno-associated virus serotype 9 (AAV9) is a promising gene therapy vector for treating neurodegenerative diseases due to its ability to penetrate the blood-brain barrier. PHP.eB was engineered from AAV9 by insertion of a 7-amino acid peptide and point mutation of neighboring residues, thereby enhancing potency in the central nervous system. Here, we report a 2.24-Å resolution cryo-electron microscopy structure of PHP.eB, revealing conformational differences from other 7-mer insertion capsid variants. In PHP.eB, the 7-mer loop adopts a bent conformation, mediated by an interaction between engineered lysine and aspartate residues. Further, we identify PKD2 as the main AAV receptor (AAVR) domain recognizing both AAV9 and PHP.eB and find that the PHP.eB 7-mer partially destabilizes this interaction. Analysis of previously reported AAV structures together with our pull-down data demonstrate that the 7-mer topology determined by the lysine-aspartate interaction dictates AAVR binding strength. Our results suggest that PHP.eB's altered tropism may arise from both an additional interaction with LY6A and weakening of its AAVR interaction. Changing the insertion length, but not sequence, modifies PKD2 binding affinity, suggesting that a steric clash impedes AAVR binding. This research suggests improved library designs for future AAV selections to identify non-LY6A-dependent vectors and modulate AAVR interaction strength.
リンクMol Ther Methods Clin Dev / PubMed:36034770 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.24 - 2.9 Å
構造データ

EMDB-26417: Cryo-EM structure of AAV-PHP.eB, C1 Symmetry
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

26453

7ud4

EMDB-26453: Cryo-EM structure of AAV-PHP.eB, I1 symmetry applied
PDB-7ud4: Cryo-EM structure of AAV-PHP.eB
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.24 Å

由来
  • adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
キーワードVIRUS / Gene therapy / AAV / capsid / blood-brain barrier / directed evolution

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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